地中海貧血臨床用藥的研究進(jìn)展

褚娜利 張新華 程艷玲 吳志奎

·綜述·

地中海貧血臨床用藥的研究進(jìn)展

褚娜利 張新華 程艷玲 吳志奎

地中海貧血是世界上發(fā)病率高危害最大的單基因遺傳病，目前尚無有效的治療辦法。主要是通過輸血聯(lián)合應(yīng)用藥物來改善患者的臨床癥狀。藥物治療維持時(shí)間較短，且有嚴(yán)重的副作用，限制了其在臨床上的應(yīng)用。其根治手段是骨髓和干細(xì)胞移植以及基因治療，前者由于配型和髓源限制，尚不能在臨床上普及，后者因同源重組率低的問題尚未解決，臨床應(yīng)用尚待時(shí)日。傳統(tǒng)的中醫(yī)藥治療出現(xiàn)了可喜的苗頭，但大多只限于個(gè)案報(bào)道，缺乏系統(tǒng)的研究。本文收集了目前地中海貧血臨床治療用藥情況的部分資料，通過客觀總結(jié)相關(guān)治療藥物的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)，以期為臨床治療地中海貧血提供參考。

地中海貧血； 臨床用藥； 參考； 治療

地中海貧血（thalassemia）是由于先天性基因缺失或突變使人體不能正常合成血紅蛋白珠蛋白引起的一種遺傳性溶血性疾病，又叫珠蛋白合成障礙性貧血。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，β-地中海貧血是地中海盆地、中東、亞洲最常見的血紅蛋白病，嚴(yán)重的α-地中海貧血在東南亞常見，但日益增加的全球遷徙已經(jīng)使全球71%的160個(gè)國(guó)家都發(fā)現(xiàn)了本病，其中大約1.5億人攜帶β-地中海貧血的基因［1］。在中國(guó)危害較大的有兩種類型的地中海貧血（α-地貧和β-地貧）。雖然優(yōu)生優(yōu)育是防治地中海貧血的根本措施，但是，如何應(yīng)對(duì)每年大量新生的地中海貧血患兒以及如何提高這類人群的生存質(zhì)量，是地中海貧血臨床治療亟待解決的公共衛(wèi)生問題之一。本文就地中海貧血臨床治療用藥現(xiàn)狀做一綜述。

1 鐵螯合劑在治療地中海貧血中的臨床研究進(jìn)展

高量輸血是目前國(guó)際上推薦采納的方法。研究認(rèn)為將輸血前血紅蛋白（Hb）維持在100 g／L水平的鐵沉積，僅比維持在60 g／L增加50%，且高水平的Hb可以降低腸道鐵的吸收。然而高量輸血的長(zhǎng)期實(shí)施必須以去鐵劑的使用為前提；1963年鐵螯合劑去鐵胺開始應(yīng)用于臨床，成為地貧治療的突破點(diǎn)，高量輸血和規(guī)律的去鐵治療明顯提高了患兒的生存質(zhì)量，可使患兒長(zhǎng)期存活［2］。近年來從輸血祛鐵的臨床用藥模式擴(kuò)展到了鐵螯合劑的聯(lián)合應(yīng)用的用藥模式，而且這種模式取得了顯著的療效。

1.1 去鐵胺（DFO）

去鐵胺現(xiàn)在已廣泛用于臨床。Caro等［3］發(fā)現(xiàn)DFO比去鐵酮（DFP）在降低肝臟鐵貯存方面更有效。去鐵胺（DFO）臨床應(yīng)用現(xiàn)狀：當(dāng)患者鐵蛋白（SF）＞1000μg／L時(shí)，開始祛鐵治療；當(dāng)患者年齡≤3歲時(shí)，應(yīng)減少DFO的劑量，并監(jiān)測(cè)其體格生長(zhǎng)情況［4］；當(dāng)患者繼發(fā)于鐵負(fù)荷的心臟病、早期心肌病以及女性計(jì)劃懷孕患者（SF≥2500μg／L）、造血干細(xì)胞移植（HSCT）前SF＞2500μg／L、不能皮下注射給藥者，可予持續(xù)24小時(shí)靜脈滴注［50～70 mg／（kg ·d），5～6天／周，兩周為一療程］［4］。DFO皮下注射可出現(xiàn)局部反應(yīng)、疼痛或皮疹，一般無需停藥。鐵負(fù)荷低者使用大劑量DFO可出現(xiàn)白內(nèi)障、夜盲、視力下降、視野縮小、聽力喪失、肝腎功能損害、長(zhǎng)骨生長(zhǎng)障礙及骨骼病損等［4］。DFO需要從皮下或者靜脈給藥，使得許多患者不能耐受；再加上其價(jià)格昂貴及嚴(yán)重的不良反應(yīng)，使得患者的依從性更差。以上這些情況限制了其在臨床的應(yīng)用。

1.2 去鐵酮（DFP）

DFP有許多不良反應(yīng)，如關(guān)節(jié)痛、一過性丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為粒細(xì)胞缺乏癥和粒細(xì)胞減少癥等。去鐵酮（DFP）的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀：DFP有高的自身轉(zhuǎn)化率，在肝臟內(nèi)容易被代謝失去活性。研究者為降低DFP在肝臟的代謝率，合成了一系列以DFP為骨架的衍生物，例如CP502、CP41。目前CP502已進(jìn)入到針對(duì)地貧的臨床試驗(yàn)階段［5-7］。以CP41為基礎(chǔ)合成出的一些芳酸酯類化合物，如CP283，可作為一種前藥，在強(qiáng)化吸收的同時(shí)，能選擇性地在肝臟中水解還原成CP41或進(jìn)一步得到CP38，釋放到外周循環(huán)或直接作用于肝細(xì)胞，這對(duì)于人體中含鐵最多的肝臟具有很好的治療意義［8-9］。DFP的衍生物的研究成為此類藥物的發(fā)展趨勢(shì)。

1.3 地拉羅司（ICL670）

地中海貧血治療上最有前景的藥物，目前處于三期臨床試驗(yàn)階段。有研究顯示它在降低肝鐵濃度上的效果和DFO差不多［10］。地拉羅司（ICL670）臨床應(yīng)用現(xiàn)狀：（1）不良反應(yīng)有：輕微的胃腸道不良反應(yīng)的幾率略高于注射DFO的患者，觀察到患者尿中β-2球蛋都存在短暫大的升高的情況。所以FDA發(fā)出安全警告，長(zhǎng)期使用ICL 670可能造成腎衰的風(fēng)險(xiǎn)增加。（2）優(yōu)勢(shì)：經(jīng)過II期臨床觀察未發(fā)現(xiàn)有關(guān)節(jié)痛、粒細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、心電圖異常等嚴(yán)重不良反應(yīng)。（3）注意事項(xiàng)：用藥中應(yīng)每月檢測(cè)血肌酐和ALT水平；每年檢測(cè)4次血漿鐵蛋白的濃度；每年測(cè)定肝鐵濃度；10歲以上每年測(cè)定心臟鐵的濃度［11］。

1.4 鐵螯合劑的聯(lián)合應(yīng)用

高紅英等［12］選擇長(zhǎng)期維持高量輸血的重型β-地中海貧血鐵過載患者，將其中足量使用鐵螯合劑患者分為DFO組、DFP組、地拉羅司組（DFX）、DFP聯(lián)合DFO組。觀察一年后通過檢測(cè)發(fā)現(xiàn)地拉羅司組降低SF的效果更好，其次是DFO聯(lián)合DFP組。這一研究結(jié)果不僅進(jìn)一步驗(yàn)證了地拉羅司（DFX）療效，而且對(duì)DFP和DFO的聯(lián)合應(yīng)用具有臨床指導(dǎo)意義。此研究成果的可重復(fù)性，仍需要進(jìn)一步臨床驗(yàn)證，但如果兩者或三者聯(lián)合應(yīng)用確實(shí)可以起到很好的療效，那就可以嘗試。

2 珠蛋白基因表達(dá)調(diào)控劑的臨床應(yīng)用

現(xiàn)在研究珠蛋白基因表達(dá)調(diào)控劑多是針對(duì)β-地中海貧血而言的。這類藥物作用機(jī)制主要是：（1）通過調(diào)節(jié)成人紅系干細(xì)胞分化過程中的“壓縮性開關(guān)”影響F細(xì)胞的生成，主要是改變紅系增殖的動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，并“募集”保留γ-珠蛋白鏈合成程序的紅系干細(xì)胞群進(jìn)入增殖和分化，這種紅系干細(xì)胞群在紅骨髓中保持靜止?fàn)顟B(tài)，但在急性紅系增生的刺激下進(jìn)入早熟分化。此類代表藥物包括羥基脲為代表的一系列細(xì)胞靜止劑，以及EPO等造血生長(zhǎng)因子。（2）直接作用于γ-珠蛋白基因啟動(dòng)子或其他可能的正性作用調(diào)控元件以活化γ-珠蛋白基因的表達(dá)。通過第二條途徑再活化γ-珠蛋白基因的型代表是丁酸鹽及其衍生物［13］。（3）抑制α-珠蛋白肽鏈合成，來糾正β和α肽鏈的合成的速率比。通過第三條途徑抑制α-珠蛋白肽鏈代表藥是異煙肼。（4）胎兒時(shí)期γ-珠蛋白基因是去甲基化的，成人時(shí)期γ-珠蛋白基因是甲基化的，通過抑制DNA甲基化，使γ-珠蛋白基因持續(xù)表達(dá)，不斷合成HbF。此類代表藥為五氮胞苷和地西他濱。

2.1 羥基脲

2.1.1 作用機(jī)制 提高γ鏈的合成可能與以下機(jī)制有關(guān)（1）羥基脲選擇性殺傷晚期紅系祖細(xì)胞，而使已經(jīng)存在的包含HbF的紅細(xì)胞亞群即F細(xì)胞獲得生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)。羥基脲可殺傷大批正常分化的前體細(xì)胞，導(dǎo)致急性紅系應(yīng)激，使紅系前體細(xì)胞自細(xì)胞周期的G0期募集，紅系細(xì)胞γ鏈開放，HbF增加［14］。（2）羥基脲直接可以誘導(dǎo)HbF的轉(zhuǎn)錄激活。

2.1.2 臨床研究 通過總結(jié)既往的研究，得出羥基脲對(duì)中間型和重型β-地中海貧血的療效確切，價(jià)格低廉，在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)有推廣應(yīng)用的價(jià)值。但該藥對(duì)重型或中間型偏重者作用有限，患者仍不能脫離輸血，長(zhǎng)期預(yù)后差；且長(zhǎng)期使用中療效下降，限制了該藥的臨床應(yīng)用。許多研究結(jié)果證實(shí)羥基脲對(duì)β復(fù)合E患者有較好的療效。

2.1.3 不良反應(yīng) 長(zhǎng)期使用該藥物對(duì)人體的毒性仍然令人擔(dān)憂，包括患者對(duì)藥物的清除能力，藥物應(yīng)答的可預(yù)見性，以及相關(guān)器官被羥基脲損壞的可逆轉(zhuǎn)性等問題［15］。

2.2 丁酸鹽及其衍生物

2.2.1 作用機(jī)制 其根本機(jī)制也是促進(jìn)HbF的生成，代償β-珠蛋白肽鏈生成不足導(dǎo)致的一系列紅細(xì)胞損傷。

2.2.2 臨床研究 通過總結(jié)既往的研究，可以得出：（1）丁酸及其衍生物能夠選擇性刺激胚胎或胎兒珠蛋白基因，且該作用并不僅限于丁酸鹽衍生物，而是短鏈脂肪酸類化合物和其他丁酸鹽結(jié)構(gòu)類似物的共同性質(zhì)［16-17］。（2）對(duì)于C-珠蛋白基因，尚未發(fā)現(xiàn)能夠在啟動(dòng)子內(nèi)確定短鏈脂肪酸類化合物反應(yīng)模體。（3）迄今使用的丁酸鹽類藥物的臨床使用也并未能取得穩(wěn)定一致的效果。

2.2.3 用藥安全性 總的來說，除了長(zhǎng)期輸液和服用不便等使用上的問題外，丁酸鹽類藥物的毒副作用很小。

2.3 α-肽鏈合成抑制劑（異煙肼）

2.3.1 作用機(jī)制 能明顯抑制網(wǎng)織紅細(xì)胞α-肽鏈合成，尤其是地中海貧血患者相對(duì)過剩的α-肽鏈合成。

2.3.2 臨床研究 既往對(duì)異煙肼的研究不多，總結(jié)現(xiàn)有的研究得出，它對(duì)輕、中度β-地貧療效較好，而對(duì)重型β-地貧療效差，可能與重型β-地貧患者貧血過重，肽鏈?zhǔn)Ш飧鼮閲?yán)重有關(guān)。仍需要進(jìn)一步的臨床研究。

2.4 五氮胞苷和地西他濱

5-氮胞苷（5-azacytidin）和地西他濱（Decitabin）屬于DNA甲基酶抑制劑，5-氮胞苷因其有較強(qiáng)的骨髓毒作用，臨床基本已被淘汰；地西他濱是目前已知的最強(qiáng)的DNA甲基化特異性抑制劑，能夠通過阻斷DNA甲基化從而激活基因轉(zhuǎn)錄，但仍需進(jìn)一步研究最佳用藥劑量、給藥途徑及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。

3 中藥治療地中海貧血

3.1 單味中藥提取物治療

近二十年，關(guān)于單味中藥治療地中海貧血僅限于個(gè)案報(bào)道，而且缺乏系統(tǒng)和大規(guī)模的臨床試驗(yàn)研究。下面關(guān)于單味中藥治療地中海貧血的現(xiàn)狀總結(jié)如下：

1996年報(bào)道黃有文等用從紅參中提取的顆粒純品——抗氧化Ⅱ號(hào)（AA2）治療血紅蛋白H?。℉bH?。?4例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：有10例患者臨床貧血癥狀有改善，Hb及RBC增加。對(duì)該藥的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)它能夠抑制自由基損傷導(dǎo)致的紅細(xì)胞溶血，還能保護(hù)生物膜上膜脂和膜上的蛋白質(zhì)不受損傷，延長(zhǎng)紅細(xì)胞的衰老時(shí)間，因此對(duì)地中海貧血有一定的臨床治療作用。1999年張錦［18］用中藥當(dāng)歸、川芎的有效成分阿魏酸鈉治療α-地中海貧血12例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：患者臨床貧血癥狀有改善，血液中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA明顯減少。2010年劉四喜［19］曾應(yīng)用口服川芎嗪片劑治療HbH病患兒25例，結(jié)果顯示：治療1個(gè)月時(shí)患者主要療效指標(biāo)Hb上升，總有效率達(dá)100%，對(duì)川芎嗪的試驗(yàn)研究表明：川芎嗪治療能夠提高HbH病患者總抗氧化能力，清除病人體內(nèi)過多的氧自由基，防止脂質(zhì)過氧化，保護(hù)紅細(xì)胞不受損害。

3.2 中藥復(fù)方治療

近三十年來比較系統(tǒng)闡述中藥治療地中海貧血的是吳志奎課題組用中藥復(fù)方“益髓生血顆?！钡难芯浚趶V西高發(fā)區(qū)，益髓生血顆粒治療地貧，通過多批次臨床試驗(yàn)，療效肯定，同時(shí)依托多項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金，探討了益髓生血顆粒治療地中海貧血的生物學(xué)基礎(chǔ)。下面將近三十年來中藥復(fù)方治療地中海貧血的現(xiàn)狀總結(jié)如下。

1993年韋艷紅使用中藥復(fù)方成功治療2例HbH病患者。一位患者癥狀明顯改善，另一位患者的各種癥狀減輕。1996年賴祥林用黃根加味治療36例地中海貧血3個(gè)月，堅(jiān)持治療的33例患者血色素均保持在70 g／L以上，有效率達(dá)到91.6%。吳月娥以當(dāng)歸補(bǔ)血湯加味治療α-地貧1例，3周后Hb指標(biāo)明顯提高。王小平［20］等以補(bǔ)腎生血湯治療兒童HbH病38例1個(gè)療程后，患者臨床癥狀緩解與血液學(xué)改善有很好的一致性，無效造血減輕。王小超［21］采用生血湯治療HbH病40例，發(fā)現(xiàn)：所有病例有不同程度的食欲增加、精神振奮、乏力緩解，肝脾明顯縮小。

3.2.1 益髓生血顆粒的臨床研究 自1989年到2005年吳志奎等［22］多次深入廣西壯族自治區(qū)地中海貧血高發(fā)區(qū)，通過采用自身對(duì)照法用益髓生血顆粒治療β-地中海貧血156例，療程均為3個(gè)月，結(jié)果患者臨床癥狀的明顯改善與血液指標(biāo)的提高相一致。吳志奎等［23］采用益髓生血顆粒對(duì)60例β-地中海貧血患者進(jìn)行隨機(jī)、單盲、安慰劑平行對(duì)照的臨床研究，益髓生血顆粒治療組有效率93.33%，其臨床癥狀明顯改善，Hb等療效性血液指標(biāo)的提高與安慰劑對(duì)照組比較差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王文娟等［24］對(duì)益髓生血顆粒用藥后療效維持時(shí)間進(jìn)行臨床觀察，得出停藥后仍能維持療效約4個(gè)月的結(jié)論。

3.2.2 益髓生血顆粒治療地中海貧血的作用機(jī)制（1）益髓生血顆粒治療β-地貧不改變患者的基因突變型，明顯提高患者的整體效應(yīng)，提高血紅蛋白（Hb）［25］；（2）激活γ基因，誘導(dǎo)γ珠蛋白的合成，可提高地貧患者外周血γ-珠蛋白轉(zhuǎn)錄與表達(dá)［25］；（3）下調(diào)鐵蛋白基因表達(dá)，促進(jìn)體內(nèi)鐵吸收和代謝，有效降低體內(nèi)鐵負(fù)荷，減少體內(nèi)鐵蓄［26］；（4）益髓生血顆粒能顯著提高紅系特異反式作用因子GATA-1、GATA-2、NF-E2的基因表達(dá)［27］；（5）益髓生血顆粒促進(jìn)β-地中海貧血患者外周血和骨髓有核細(xì)胞AHSP及其轉(zhuǎn)錄因子m RNA表達(dá)，結(jié)合相對(duì)過剩的α珠蛋白鏈［28］；（6）可明顯減少地中海貧血患者紅細(xì)胞包涵體［29］；（7）能夠改善骨髓造血微環(huán)境，調(diào)節(jié)造血相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)，維持骨髓早期造血細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和生理形態(tài)，促進(jìn)有效紅細(xì)胞生成和生理功能的恢復(fù)［30］。復(fù)旦大學(xué)沈自尹教授對(duì)吳志奎課題組的工作做出了如下評(píng)價(jià)：“中藥治療β-地中海貧血的成果，其重要意義在于這是首次在國(guó)際上用藥物對(duì)單基因遺傳病實(shí)現(xiàn)不改變基因結(jié)構(gòu)，而是修飾、調(diào)節(jié)基因表達(dá)與基因產(chǎn)物功能獲得無副作用和后遺癥的顯著療效。［31］”

4 中西醫(yī)結(jié)合聯(lián)合用藥

EPO＋益髓生血顆粒：朱凌等［32］觀察益髓生血顆粒加紅細(xì)胞生成素（EPO）治療β-地中海貧血40例，在服藥后第1、2、3個(gè)月通過自身前后對(duì)照分別對(duì)血紅蛋白（Hb）、紅細(xì)胞（RBC）、網(wǎng)織紅細(xì)胞（Ret）、胎兒血紅蛋白（HbF）指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)治療后Hb、RBC、Ret、HbF明顯升高，在益髓生血顆粒的基礎(chǔ)上加EPO治療β-地中海貧血療效更加明顯。

羥基脲＋滋補(bǔ)腎方：曹偉釗等［33］采用回顧性分析的方法對(duì)90例β-地中海貧血患者依據(jù)治療方法不同分為中西醫(yī)結(jié)合治療觀察組和單純西醫(yī)治療對(duì)照組進(jìn)行試驗(yàn)，得出中西醫(yī)結(jié)合組優(yōu)于單純西藥組。近年本課題組在303醫(yī)院采用羥基脲＋益髓生血顆粒聯(lián)合用藥治療β-地中海貧血，顯示中西藥聯(lián)合應(yīng)用治療地中海貧血有很好前景。

5 展望

中藥治療地中海貧血是中醫(yī)藥治療疑難病的優(yōu)勢(shì)項(xiàng)目，吳志奎課題組與南寧解放軍303醫(yī)院合作，用中藥益髓生血顆粒治療進(jìn)行了30多年的探索，累計(jì)治療β-地中海貧血397例，α-地中海貧血219例，取得了可重復(fù)的肯定療效。發(fā)揮傳統(tǒng)中藥優(yōu)勢(shì)治療地中海貧血仍值得深入研究。但是現(xiàn)在中醫(yī)中藥治療地中海貧血還不是很系統(tǒng)，中醫(yī)中藥治療地中海貧血的生物學(xué)機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

［1］ 徐湘民.地中海貧血預(yù)防控制操作指南［M］.北京：人民軍醫(yī)出版社，2011.

［2］ 朱易萍.地中海貧血的規(guī)范化輸血治療［J］.中國(guó)輸血雜志，2010，23（1）：4-5.

［3］ Caro J，Huybrenchts KF，Green TC.Estimates of the effecton hepatic iron of oral deferiprone compared with subcutaneous de sferrioxamine for treatment of iron overload in thalassemia major：a systematic review［J］.BMC Blood Disord，2002，2（1）：4.

［4］ 方建培.鐵螯合劑在地中海貧血治療中的臨床應(yīng)用［J］.中國(guó)小兒血液與腫瘤雜志，2011，16（6）：241-243.

［5］ NOVAKOVIC J，TESORO A，THIESSEN JJ，etal.Metabolic and pharmacokinetic evaluation of a novel 3-hydroxypyridinone iron chelator，CP502，in the rat［J］.Eur JDrug Metabo Pharmacokinet.，2004，29（4）：221-224.

［6］ HUANG XP，SPINO M，THIESSEN JJ.Transport kinetics of ironchelators and their chelates in caco-2 cells［J］.Pharm Res，2006，23（2）：280-290.

［7］ LIU ZD，LIU DY，LU SL，etal.Synthesis Physicochemical properties and biological evaluation of aromatic ester prodrugs of 1-2-hydroxyethyl-2-ethyl-3-hydroxypyridin-4-one CP102：orally active iron chelatorswith clinical potential［J］.JPharm Pharmacol，1999，51（5）：555-564.

［8］ LIU DY，LIU ZD，LU SL，etal.Hydrolytic and Metabolic Characteristics of the Esters of 1-（3'-Hydroxypropyl）-2-methyl-3-hydroxypyridin-4-one（CP41），potentially useful iron chelators［J］.Pharmacol Toxicol，2000，86（5）：228-233.

［9］ PIGA A，GALANELLOR，F(xiàn)ORNIGL，etal.Randomized phase II trial of deferasirox（Exjade，ICL670），a once-daily，orally administered iron chelator，in comparison to deferoxamine in thalassemia patients with transfusional iron overload［J］.Haematological，2006，91（7）：873-380.

［10］ 李曉.鐵螯合劑治療的新進(jìn)展［J］.世界臨床藥物，2007，28（8）：479-481.

［11］ 高紅英，張?zhí)N芳，陳光福.鐵螯合劑治療高量輸血重型β-地中海貧血患者鐵過載的療效觀察［J］.熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2010，10（7）：833-835.

［12］ 李黎.β-地中海貧血的基因治療研究.醫(yī)學(xué)綜述［J］.2008，14（6）：872-874.

［13］ AtwehGF，LoukopoulosD.Pharmacological induction of fetal hemoglobin in sickle cell disease and beta_thalassemia［J］.Semin Hematol，2001，38（4）：367-373.

［14］ 尹曉林，張新華，吳志奎.羥基脲治療β地中海貧血進(jìn)展［J］.華南國(guó)防醫(yī)學(xué)雜志.2012，26（1）：94-96.

［15］ Pace BS，White GL，Dover GJ，et al.Short-chain fatty acid derivative sin duce fetalglob in expression and erythropoiesis in vivo［J］.Blood，2002，100（13）：4640-4648.

［16］ Ginder GD，Whitters M J，Pohlman JK.Activation of a chicken embryonic g lob in gen e in adulterythroid cellsby5-azacyt idine and sodium butyrate［J］.Proc Nat l A cad SciUSA，1984，81（13）：3954-3958.

［17］ Burns LJ，Glauber J，Ginder GD.Butyrate induces selective transcript ion al activation of a hypomethy lated embryonic globin gene in adult erythroid cells［J］.Blood，1998，72（5）：1536-1542.

［18］ 張錦.地中海貧血的治療［J］.中國(guó)實(shí)用兒科雜志，1999，14（5）：306-308.

［19］ 劉四喜，李長(zhǎng)剛，代冬伶，等.川芎嗪對(duì)血紅蛋白H病患者紅細(xì)胞膜MDA、SOD和T-AOC的影響［J］.臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2010，11（9）：804-806.

［20］ 王小平，李鳳珍.補(bǔ)血生血湯治療兒童血紅蛋白H病38例［J］.Chinese Journal of Information on TCM Dec，2006，13（12）：66.

［21］ 王小超，陶麗菊，陳詩強(qiáng).生血湯治療血紅蛋白H病40例［J］.山東中醫(yī)雜志，2001，20（9）：533-534.

［22］ 吳志奎，張新華，李敏，等.益髓生血顆粒治療β-地中海貧血156例臨床觀察［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，26（4）：352-354.

［23］ 吳志奎，劉詠梅，張新華，等.補(bǔ)腎益髓法治療β-地中海貧血的平行對(duì)照臨床研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2007，5（2）：137-140.

［24］ 王文娟，吳志奎，張新華，等.益髓生血顆粒治療血紅蛋白H病25例臨床觀察［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報(bào)，2008，6（2）：153-156.

［25］ 吳志奎，張新華，蔡輝國(guó)，等.益髓生血顆粒治療β-地貧與調(diào)控珠蛋白mRNA表達(dá)分子機(jī)制研究［J］.醫(yī)學(xué)研究雜志，2006，35（9）：36-37.

［26］ 柴立民，吳志奎，張新華，等.中藥益髓生血顆粒對(duì)β-珠蛋白生成障礙性貧血患兒基因表達(dá)的影響［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2005，25（7）：591-594.

［27］ 柴立民，吳志奎，張新華，等.中藥治療對(duì)β-珠蛋白基因簇位點(diǎn)調(diào)控區(qū)高敏位點(diǎn)2與核蛋白結(jié)合作用的影響［J］.實(shí)用兒科臨床雜志，2005，20（3）：239-241.

［28］ 劉詠梅，吳志奎.α-血紅蛋白穩(wěn)定蛋白研究進(jìn)展［J］.實(shí)用兒科臨床雜志，2006，21（15）：1029-1030.

［29］ WANGWen-Juan，WU Zhi-Kui，ZHANG Xin-Hua，et al.Effect of YiSuiShengXue Granule on the Oxidative Damage of Erythrocyteswith hemoglobin H Disease［J］.Chin JMed，2012，18（9）：670-675.

［30］ 劉莉，鄒陽，李俊麗，等.補(bǔ)腎益髓對(duì)輻射損傷小鼠造血功能的影響-對(duì)輻射小鼠外周血象影響的研究［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18（19）：217-221.

［31］ 沈自尹.21世紀(jì)中西醫(yī)結(jié)合走向后基因組時(shí)代［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2000，20（11）：808-809.

［32］ 朱凌，張新華，鄭柳明.益髓生血顆粒加紅細(xì)胞生成素治療β-地中海貧血42例分析［J］.慢性病學(xué)雜志，2010，12（7）：688-690.

［33］ 曹偉釗，邱信葵.羥基脲合滋補(bǔ)肝腎方治療β-地中海貧血療效觀察［J］.今日藥學(xué)，2010，20（8）：43-45.

Research progress in clinical treatment of thalassem ia

CHU Na-li，ZHANG Xin-hua，CHENG Yan-ling，et al.Guang＇anmen Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100053，China Corresponding author：WU Zhi-kui，E-mail：gamwuzhikui＠sina.com

Thalassemia is a type of single-gene genetic diseases with high morbidity worldwide.There is no effective treatmentat present.The patientswho suffer from thalassemiamainly improve the clinical symptoms by transfusion combined with using drugs Drug therapymaintains does not produce lasting effectiveness，and it has serious side effects，which have limited its application in clinical practice.Its radical treatment is the bonemarrow and stem cell transplantation and gene therapy.The former cannotbe popularized in clinical practice due to the limitofmatches and pith source，and the application of the latter still takes time because the problem of low homologous recombination rate hasn＇tbeen solved yet.Therapy by using traditional Chinese medicine has become a promising trend，but it is limited to individual cases and lacks systematic study.This paper collected part of the data on clinical treatment of the thalassemia，and through objective summary of the advantages and disadvantages of various treatments，it aims to provide some reference for clinical treatment of thalassemia.

Thalassemia； Clinicalmedication； Reference； Therapy

R556

A

10.3969／j.issn.1674-1749.2013.09.023

2013-06-20）

（本文編輯：蒲曉田）

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）（2010CB530406）；國(guó)家自然科學(xué)基金（81173167）；國(guó)家科技重大專項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)（2009ZX 09301-005-2-7）

100053北京，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室［褚娜利（碩士研究生）、程艷玲、吳志奎］；中國(guó)人民解放軍第三0三醫(yī)院血液科（張新華）

褚娜利（1987－），女，2012級(jí)在讀碩士研究生。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)。E-mail：yanshichunali＠163.com

吳志奎（1939－），本科，博士生導(dǎo)師。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)。E-mail：gamwuzhikui＠sina.com