中藥復(fù)方逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥研究近況及相關(guān)PI3K／AKT／NF-κB分子通路分析

劉永衡 郎娜 陳秀

·綜述·

中藥復(fù)方逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥研究近況及相關(guān)PI3K／AKT／NF-κB分子通路分析

劉永衡 郎娜 陳秀

腫瘤的多藥耐藥（MDR）是導(dǎo)致化療失敗的重要原因之一。目前中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)MDR的研究大多集中在單一藥物或單一提純成分方面，而關(guān)于中藥復(fù)方逆轉(zhuǎn)MDR的研究較少。本文對近年來中藥復(fù)方逆轉(zhuǎn)MDR的相關(guān)研究作一總結(jié)，發(fā)現(xiàn)研究者分別從抑制P-糖蛋白（P-gp）的酶活性、降低多耐藥基因1信使核糖核酸（MDR1mRNA）表達(dá)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、下調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤-2（Bcl-2）的表達(dá)等方面解釋了其的作用機制。但是多數(shù)研究僅限于一個或兩個靶點蛋白，未能提出具體的分子通路。筆者結(jié)合自身研究基礎(chǔ)，分析MDR形成機制中一條比較重要的磷脂酰肌醇3-激酶／A蛋白激酶／核因子-κB（PI3K／AKT／NF-κB）分子通路，并借此探討中藥復(fù)方逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR研究的新思路。

中藥； 腫瘤； 多藥耐藥； PI3K／AKT／NF-κB； 分子通路

腫瘤的多藥耐藥性（multiple drug resistance，MDR）是指對一種藥物具有耐藥性的同時，對其他結(jié)構(gòu)不同，作用靶點不同的抗腫瘤藥物也具有耐藥性。MDR是導(dǎo)致化療失敗的重要原因之一［1］，是多因素、多機制共同作用的結(jié)果，涉及多種轉(zhuǎn)運蛋白和凋亡通路的改變，也與腫瘤干細(xì)胞的存在及腫瘤細(xì)胞外的酸性微環(huán)境等因素密切相關(guān)。深入探討惡性腫瘤MDR產(chǎn)生的機制并尋找有效的逆轉(zhuǎn)策略，是當(dāng)前腫瘤研究中的熱點和難點，也是臨床治療中亟待解決的問題。在尋找逆轉(zhuǎn)MDR的藥物過程中，西方研制的逆轉(zhuǎn)劑往往只有單一的機制，所以逆轉(zhuǎn)率較低，而中醫(yī)藥具有多靶點、多階段性作用等特點，可能通過多種機制逆轉(zhuǎn)MDR［2］。

目前中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)MDR的研究大多集中在單體（單一藥物組分）、單藥、單靶點方面，關(guān)于中藥復(fù)方逆轉(zhuǎn)MDR的研究較少，不免有“棄醫(yī)存藥”之嫌，一定程度上背離了中醫(yī)方劑配伍的基礎(chǔ)理論。而在這些研究中，能夠提出完整的逆轉(zhuǎn)機制的分子通路并進(jìn)行系統(tǒng)分析的實驗更少，從而使其研究欠缺科學(xué)性。下面就近年來中藥復(fù)方逆轉(zhuǎn)MDR的相關(guān)研究作一綜述，期望能從中總結(jié)和歸納前人經(jīng)驗，找出更好的研究方法和創(chuàng)新思路。

1 逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的相關(guān)中藥復(fù)方研究

1.1 腸胃清

范忠澤等［3］研究發(fā)現(xiàn)：中藥復(fù)方腸胃清（黃芪、黨參、白術(shù)等組成）對P-糖蛋白（permeability-glycoprotein，P-gp）的三磷酸腺苷（ATP）酶活性具有抑制作用，并呈劑量依賴性；2.5%和5%藥物血清對多耐藥基因1（MDR1）轉(zhuǎn)錄水平的抑制作用分別達(dá)到了58%和100%，認(rèn)為腸胃清逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥與其抑制P-gp的酶活性、降低多耐藥基因1信使核糖核酸（MDR1mRNA）表達(dá)有關(guān)。萬光生等［4］觀察腸胃清對裸鼠皮下移植瘤的治療作用，實驗顯示腸胃清可以抑制大腸癌多藥耐藥細(xì)胞人結(jié)腸癌耐長春新堿細(xì)胞株（HCT8／V）裸鼠異位移植瘤的生長，并能改變其形態(tài)學(xué)變化、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，與化療藥物聯(lián)合具有協(xié)同作用，腸胃清具有逆轉(zhuǎn)大腸癌多藥耐藥的作用可能與其誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡相關(guān)。

1.2 扶正祛邪中藥復(fù)方

李秀軍等［5］通過體外實驗觀察到：扶正祛邪中藥復(fù)方（人參、黃芪、麥冬、五味子等）含藥血清對人早幼粒急性白血病細(xì)胞（HL60）及長春新堿誘導(dǎo)的耐藥細(xì)胞株（HL60／VCR）細(xì)胞的生長均有明顯的抑制作用，且其對HL60／VCR的細(xì)胞毒作用呈劑量依賴性，扶正祛邪復(fù)方中藥可以抑制白血病耐藥細(xì)胞可能與逆轉(zhuǎn)MDR有關(guān)。

1.3 復(fù)康靈膠囊

陳前軍等［6］通過復(fù)康靈膠囊（黃芪、茯苓、女貞子、半枝蓮等組成）對新輔助化療乳腺癌近期療效以及對耐藥基因P-gp170、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶-π（GST-π）的調(diào)控研究，認(rèn)為復(fù)康靈膠囊有抑制乳腺癌P-gp170表達(dá)作用，并可增加乳腺癌對含蒽環(huán)類藥物化療敏感性，減少其耐藥性。

1.4 解毒化淤中藥復(fù)方

馬武開等［7］通過探討解毒化淤中藥復(fù)方（青黛、莪術(shù)、川芎、補骨脂等組成）含藥血清對人白血病多藥耐藥細(xì)胞株（K562／AO2）、人早幼粒急性白血病耐阿霉素細(xì)胞（HL60／Adr）P-gp、B細(xì)胞淋巴瘤-2（Bcl-2）、蛋白53（P53）基因表達(dá)的影響，認(rèn)為其逆轉(zhuǎn)耐藥機制為降低P-gp、Bcl-2的表達(dá)，而對P53基因的表達(dá)無影響。何詠梅等［8］繼續(xù)其研究發(fā)現(xiàn)，無細(xì)胞毒劑量的解毒化淤藥含藥血清對K562／AO2細(xì)胞有耐藥逆轉(zhuǎn)作用，其逆轉(zhuǎn)作用呈濃度依賴性。進(jìn)一步的研究顯示，不同濃度的解毒化瘀藥含藥血清能夠降低K562／AO2細(xì)胞耐藥基因P-gp的表達(dá)，以中、高劑量組最明顯，可能是其逆轉(zhuǎn)耐藥的主要機制之一。研究結(jié)果還顯示K562／AO2耐藥細(xì)胞有Bcl-2基因的表達(dá)，解毒化淤藥含藥清能夠下調(diào)K562／AO2細(xì)胞Bcl-2的表達(dá)，促進(jìn)白血病細(xì)胞凋亡。以上研究結(jié)果說明，解毒化淤藥具有降低耐藥基因P-gp表達(dá)和下調(diào)Bcl-2抗凋亡的表達(dá)的雙重作用，可能是其逆轉(zhuǎn)白血病耐藥的主要機制之一。

1.5 復(fù)方當(dāng)歸注射液

張育等［9］發(fā)現(xiàn)復(fù)方當(dāng)歸注射液（當(dāng)歸、川芎、紅花等組成）可以使人紅白血病多藥耐藥細(xì)胞株K562／AO2細(xì)胞中MDR1基因及P-gp表達(dá)降低，能部分逆轉(zhuǎn)K562／AO2細(xì)胞的耐藥性，其作用機制主要與下調(diào)K562／AO2細(xì)胞MDR1mRNA的表達(dá)而導(dǎo)致細(xì)胞膜上P-gp的表達(dá)量減少有關(guān)。

1.6 圣和散

王建華等［10］觀察中藥圣和散（黨參、太子參、玄參、炒白術(shù)等組成）逆轉(zhuǎn)人胃腺癌耐長春新堿細(xì)胞系（SGC7901／VCR）耐藥細(xì)胞MDR的作用，發(fā)現(xiàn)其可降低P-gp表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)MDR，而且存在量效關(guān)系。

1.7 復(fù)方君子湯

廖斌等［11］研究中藥復(fù)方君子湯（黨參、白術(shù)、茯苓、黃芪等組成）聯(lián)合環(huán)孢霉素A逆轉(zhuǎn)白血病耐藥細(xì)胞K562／VCR耐藥性的作用，推測復(fù)方君子湯并不是通過抑制K562／VCR細(xì)胞MDR1／P-gp的表達(dá)，而是通過抑制P-gp的功能增加細(xì)胞內(nèi)藥物積聚而達(dá)到逆轉(zhuǎn)耐藥的作用。后來他們又通過實驗證實［12］：復(fù)方君子湯（無毒性劑量）可明顯逆轉(zhuǎn)K562／VCR耐藥細(xì)胞對VCR的抗藥性；在體外對白血病K562／VCR細(xì)胞耐藥性有明顯的逆轉(zhuǎn)作用，并能顯著提高K562／VCR細(xì)胞對阿霉素的敏感性，且在有效濃度范圍內(nèi)對細(xì)胞本身無明顯毒性作用。

1.8 益氣養(yǎng)陰中藥復(fù)方

史哲新等［13］觀察微小殘留白血病病患者的氣陰兩虛證候，用聯(lián)合化療配合口服益氣養(yǎng)陰中藥（二至丸和四君子湯為主藥）治療，發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰中藥配合化療治療能夠降低P-gp的表達(dá)率，減少化療藥物外排，增加細(xì)胞內(nèi)化療藥物的濃度，增加MDR細(xì)胞對損癌藥物的敏感，從而逆轉(zhuǎn)白血病多藥耐藥的發(fā)生。孫璽媛等［14］研究認(rèn)為益氣養(yǎng)陰方（黃芪、白術(shù)、北沙參等組成）能顯著提高順鉑對人肺癌耐順鉑細(xì)胞株A549／DDP細(xì)胞增殖抑制作用，逆轉(zhuǎn)A549／DDP細(xì)胞的凋亡抵抗可能是其逆轉(zhuǎn)MDR的作用機理之一。

1.9 肝癌1號

李起等［15］以親本細(xì)胞人肝癌細(xì)胞HepG2為對照，MTT法觀察肝癌1號（茯苓、白術(shù)、黃芪、茵陳組成）處理后的人肝癌細(xì)胞HepG2耐阿霉素細(xì)胞株（HepG2／ADM）細(xì)胞的毒性作用，流式細(xì)胞儀檢測肝癌1號作用后細(xì)胞表面P-gp表達(dá)陽性率，逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢查多藥耐藥基因（MDR1）mRNA表達(dá)水平，結(jié)果顯示肝癌1號可通過抑制HepG2／ADM耐藥細(xì)胞MDR1mRNA的表達(dá)及P-gp合成，部分逆轉(zhuǎn)HepG2／ADM的耐藥性。

1.10 消胰化積復(fù)方

傅潔等［16］研究對人胰腺癌細(xì)胞株SW1990裸小鼠的抑瘤作用，發(fā)現(xiàn)消胰化積復(fù)方（百花蛇舌草、半枝蓮、蛇六谷、絞股蘭、白豆蔻等組成）聯(lián)合健擇對體內(nèi)人胰腺癌細(xì)胞SW1990生長有更強的抑制作用，能部分逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的MDR現(xiàn)象。

1.11 參麥注射液

石宇雄等［17］選用人成骨肉瘤多藥耐藥細(xì)胞株R-OS-732為對象來觀察參麥注射液（主要成分為丹參、麥冬）逆轉(zhuǎn)多藥耐藥（MDR）的作用，經(jīng)MTT法發(fā)現(xiàn)參麥注射液能增加R-OS-732對阿霉素的敏感性，部分逆轉(zhuǎn)了R-OS-732對阿霉素耐藥性，逆轉(zhuǎn)倍數(shù)為1.72倍。同時，參麥注射液可提高ROS-732細(xì)胞內(nèi)化療藥物的濃度，增加化療藥的毒性作用。

1.12 健脾解毒方

李先茜等［18］從分子生物學(xué)的角度探討健脾解毒方（生黃芪、黨參、白術(shù)、薏苡仁、豬苓、石見穿、野葡萄藤、八月札等組成）逆轉(zhuǎn)大腸癌多藥耐藥基因的作用機制，發(fā)現(xiàn)健脾解毒方藥物血清對人結(jié)腸癌耐長春新堿細(xì)胞株（HCT-8／V）細(xì)胞有抑制作用，隨濃度升高、時間延長，其抑制作用增強，呈劑量和時間效應(yīng)關(guān)系。隨作用時間延長，對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用明顯增強。認(rèn)為健脾解毒方對大腸癌MDR有逆轉(zhuǎn)作用，在逆轉(zhuǎn)大腸癌MDR1的同時，伴隨A蛋白激酶（AKT）的磷酸化。健脾解毒方可能是通過磷脂酰肌醇3-激酶／A蛋白激酶（PI3K／AKT）信號通路調(diào)控MDR基因的表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)MDR。

綜上可見，中藥復(fù)方在逆轉(zhuǎn)胃癌、肝癌、大腸癌、乳腺癌、白血病等惡性腫瘤耐藥方面都具有一定的作用，研究者分別從抑制P-gp的酶活性、降低MDR1mRNA表達(dá)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、下調(diào)Bcl-2的表達(dá)等方面解釋了其作用機制。但是同時可以看到，上述中藥復(fù)方研究多僅限于一個或2個靶點蛋白，多數(shù)未能提出復(fù)方作用的通路，未使用阻斷劑進(jìn)行干預(yù)，不能排除對其他蛋白的影響導(dǎo)致的作用。而中藥因其本身成分的不單一性決定了其機制的多靶點性，因此容易導(dǎo)致以偏概全的現(xiàn)象產(chǎn)生［19］。故研究中藥復(fù)方對腫瘤MDR的影響，應(yīng)該首先明確或假定其作用的具體分子通路，在研究中同時觀察測定通路中多個蛋白的變化，最好能結(jié)合使用特異性阻斷劑屏蔽某些分子的功能，從正反兩個方面去論證問題，從而使研究思路更加清晰，在科學(xué)邏輯上更具有說服力。

2 PI3M/AMT/NF-κB通路介導(dǎo)的形成的可能機制

已有研究發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方健脾益腎顆?？梢酝ㄟ^上調(diào)線粒體介導(dǎo)的凋亡途徑中半胱天冬氨酸蛋白酶9（caspase9）、半胱天冬氨酸蛋白酶3（caspase3）、細(xì)胞色素C（CytC）、第二線粒體衍生的半胱天冬酶激活劑（Smac）、Omi應(yīng)力調(diào)節(jié)的內(nèi)切蛋白酶／高溫度要求蛋白A2（Omi／HtrA2）的表達(dá)［20］，起到促胃癌細(xì)胞凋亡的作用，還發(fā)現(xiàn)健脾益腎顆粒可以抑制Bcl-2蛋白和其mRNA表達(dá)［21］，而Bcl-2蛋白是PI3K／AKT／NF-κB通路的下游分子，Caspase-3蛋白則是該通路中生存素（Survivin）基因的下游分子，這提示健脾益腎顆?？赡芡ㄟ^PI3K／AKT／NF-κB通路對胃癌細(xì)胞產(chǎn)生影響，而PI3K／AKT／NF-κB通路又是介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生MDR的重要分子通路之一。于是提出假設(shè)：中藥復(fù)方健脾益腎顆?？赡芡ㄟ^PI3K／AKT／NF-κB通路逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞的MDR，這可能是其多年臨床應(yīng)用中顯示的化療增效的機制之一。下面筆者結(jié)合近期相關(guān)研究，分析PI3K／AKT／NF-κB分子通路在影響腫瘤MDR形成中的作用機制，并簡要介紹筆者的課題研究思路，探討從該通路進(jìn)行中藥復(fù)方逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的研究方案，期望能起到拋磚引玉的作用。

PI3K／AKT信號傳導(dǎo)通路調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖和活化，其活性異常不僅能導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，而且與腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移、腫瘤血管生成，腫瘤耐藥等相關(guān)［22］。結(jié)合國內(nèi)外研究結(jié)果，筆者認(rèn)為PI3K／AKT／NF-κB通路介導(dǎo)的腫瘤多藥耐藥可能機制如下［23-28］：在生長因子的作用下，活化的PI3K產(chǎn)生第二信使PIP3活化下游的AKT，進(jìn)而通過磷酸化作用激活或抑制下游靶蛋白，誘導(dǎo)活化核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，NF-κB可以（1）調(diào)控多耐藥基因1（MDR1）啟動子活性，誘導(dǎo)MDR1表達(dá)，促進(jìn)MDR1基因編碼的P-gp的表達(dá)，P-gp表達(dá)增強時，會導(dǎo)致藥物的流出增加，細(xì)胞內(nèi)藥物濃度下降，無法構(gòu)成對腫瘤細(xì)胞的有效殺傷；（2）誘導(dǎo)抗凋亡基因Bcl-2、Bcl-XL的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡；（3）促進(jìn)Survivin基因的表達(dá)，Survivin可直接抑制凋亡終末效應(yīng)酶Caspase-3和Caspase-7的活性來阻斷各種刺激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程，還可以與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4（CDK4）和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2（CDK2）相互作用阻斷凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；（4）使X連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）表達(dá)增加，XIAP可結(jié)合并抑制caspase-3、caspase-7和caspase-9活性，抑制凋亡。綜上，PI3K／AKT／NF-κB通路主要通過促進(jìn)耐藥蛋白表達(dá)，從而減少細(xì)胞內(nèi)藥物濃度和抑制腫瘤細(xì)胞凋亡導(dǎo)致腫瘤多藥耐藥（MDR）的產(chǎn)生。其具體機制如圖1所示：

結(jié)合到科研實踐中，筆者擬利用此通路來研究探討中藥復(fù)方（如健脾益腎顆粒已有研究基礎(chǔ)支持）逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的具體機制。首先，可利用化療藥物誘導(dǎo)形成腫瘤細(xì)胞多藥耐藥細(xì)胞系，通過接種實驗動物和細(xì)胞培養(yǎng)分別從體內(nèi)和體外兩方面進(jìn)行研究。然后，采用Western Blot、流式細(xì)胞術(shù)、基因擴增、ELISA等技術(shù)，觀測PI3K／AKT／NF-κB相關(guān)通路中若干蛋白及其mRNA的表達(dá)變化。實驗設(shè)計中不但要考慮多個靶點的變化及聯(lián)系，而且可以使用一些特異性阻斷劑，例如采用PI3K特異性抑制劑2-（4-嗎啉基）-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-酮鹽酸鹽（LY294002）［29］和NF-κB抑制劑吡咯烷二硫代氨基甲酸鹽［30］（PDTC）阻斷相關(guān)信號通路進(jìn)行對比研究，進(jìn)一步觀察和明確該中藥復(fù)方逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的多個作用靶點相互之間的內(nèi)在影響。相信通過相關(guān)研究，對于充實中醫(yī)健脾益腎法抗腫瘤理論體系，對于健脾益腎顆粒復(fù)方逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的作用機理，對進(jìn)一步開展中藥復(fù)方臨床逆轉(zhuǎn)MDR機制研究，可以提供更多的創(chuàng)新研究思路和科學(xué)理論依據(jù)。

圖1 PI3K／AKT／NF-κB通路誘導(dǎo)產(chǎn)生MDR的主要機制

綜上，目前國內(nèi)外中藥逆轉(zhuǎn)MDR研究中主要偏向單體的研究，對復(fù)方制劑研究相對較少。但是，針對耐藥機制，相比單味中藥，復(fù)方能更好地從多途徑、多靶點逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥［31］。所以醫(yī)學(xué)工作者在探索中藥逆轉(zhuǎn)MDR的機制時，不應(yīng)棄醫(yī)存藥，應(yīng)該一方面結(jié)合中醫(yī)基礎(chǔ)理論，一方面與臨床緊密聯(lián)合，從具有明確臨床療效的一些復(fù)方出發(fā)，采取更加科學(xué)有效的研究手段，以尋求更大的突破。緊密結(jié)合國內(nèi)外研究最新進(jìn)展，利用先進(jìn)的研究方法和手段，深入探討臨床有效方藥逆轉(zhuǎn)MDR的作用機制，對揭示中藥復(fù)方逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的本質(zhì)，對開發(fā)逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的新藥及推動中醫(yī)藥走向世界均有積極意義。

［1］ Xuguang Zhang，Xiangwen Peng，Weiping Yu，et al.Alpha-tocopheryl succinate enhances doxorubicin-induced apoptosis in human gastric cancer cells via promotion of doxorubicin influx and suppression of doxorubicin efflux［J］.Cancer Letters，2011，307（2）：174-181.

［2］ Shengli Yang，YunxiaWang，Xiaoli Pan，et al.The status of Chinesemedicine in reversingmulti-drug resistance of hepatocellularcarcinoma［J］.Chinese-German Journal of Clinical Oncology，2011，10（9）：541-546.

［3］ 許建華，范忠澤，孫玨，等.腸胃清對KB-A-1細(xì)胞P-糖蛋白ATP酶活性及MDR1基因轉(zhuǎn)錄水平的影響［J］.中成藥，2007，29（8）：1119-1122.

［4］ 萬光升，孫玨，王炎，等.腸胃清對多藥耐藥人結(jié)腸癌裸鼠異位移植瘤的抑制作用及其細(xì)胞凋亡的影響［J］.時珍國醫(yī)國藥，2011，22（10）：2369-2370.

［5］ 李秀軍，嚴(yán)魯萍，姚宇紅.扶正祛邪中藥復(fù)方含藥血清抗白血病細(xì)胞HL60及HL60／VCR細(xì)胞的體外實驗研究［J］.廣東醫(yī)學(xué)，2012，33（7）：896-897.

［6］ 陳前軍，張蓉，司徒紅林，等.復(fù)康靈膠囊對乳腺癌多藥耐藥基因p170、GST-π影響的臨床研究［J］.中國藥房，2008，19（21）：1650-1652.

［7］ 馬武開，姚血明，李玉瑩，等.解毒化淤藥對白血病K562／AO2、HL60／Adr細(xì)胞P-gP、Bcl-2、P53基因表達(dá)影響的研究［J］.時珍國醫(yī)國藥，2011，22（10）：2321-2323.

［8］ 何詠梅，邱國俊，馬武開，等.解毒化淤藥血清對K562／AO2細(xì)胞P-gp、Bcl-2影響的研究［J］.時珍國醫(yī)國藥，2012，23（5）：1183-1184.

［9］ GA0 Na，ZHANG Yu，MAO Jun-Qing，etal.Effects of Some Traditional Chinese Drugs on Mdrl Gene and Its Expression Product in K562／AO2 Cells［J］.Journal of Experimental Hematology，2008，16（4）：785-789.

［10］ 王建華，夏躍勝，吳永忠，等.圣和散對胃癌SGC7901／VCR耐藥細(xì)胞P-糖蛋白表達(dá)的影響［J］.中國實用醫(yī)藥雜志，2007，2（10）：80-81.

［11］ 廖斌，葛仁英，陳霞，等.中藥復(fù)方君子湯聯(lián)合環(huán)孢霉素A逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞株K562／VCR耐藥性的實驗研究［J］.中國實驗血液學(xué)雜志，2007，15（4）：752-755.

［12］ 廖斌，葛仁英，徐成波，等.中藥復(fù)方君子湯對白血病細(xì)胞株K562／VCR耐藥性的逆轉(zhuǎn)作用［J］.福建中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2011，21（4）：9-12.

［13］ 史哲新，楊向東，高宏，等.益氣養(yǎng)陰法對微小殘留白血病多藥耐藥相關(guān)因子的影響［J］.天津中醫(yī)藥，2009，26（6）：453-454.

［14］ 孫璽媛，孫建立.益氣養(yǎng)陰方逆轉(zhuǎn)人肺腺癌A549／DDP多藥耐藥機理［J］.實用腫瘤學(xué)雜志，2009，23（1）：26-28.

［15］ 李起，劉作金，張俊，等.中藥復(fù)方肝癌-1號逆轉(zhuǎn)肝癌多藥耐藥的實驗研究［J］.消化外科，2006，5（1）：70-73.

［16］ 傅潔，劉魯明，沈瑾，等.清胰化積方聯(lián)合健擇對SW1990抑瘤及逆轉(zhuǎn)MDE作用觀察［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2007，13（4）：62-67.

［17］ 石宇雄，黃永明，許少健，等.參麥注射液對人成骨肉瘤多藥耐藥細(xì)胞株R-0S-732逆轉(zhuǎn)作用［J］.廣東醫(yī)藥，2006，27（8）：1200-1201.

［18］ 李先茜，范忠澤，孫燕妮，等.健脾解毒方逆轉(zhuǎn)大腸癌多藥耐藥基因的研究［J］.山東醫(yī)藥，2012，52（1）：19-21.

［19］ 林海星，張?zhí)煊?，譚寧.中藥逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥作用的研究現(xiàn)狀［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2010，16（13）：1970-1973.

［20］ 劉永衡.從線粒體介導(dǎo)的失巢凋亡途徑探討健脾益腎沖劑防治胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的分子機制［D］.中國中醫(yī)科學(xué)院，2010.

［21］ 吳潔.健脾益腎解毒法防治胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移作用及對凋亡信號傳導(dǎo)的調(diào)控機制［D］.中國中醫(yī)科學(xué)院，2006.

［22］ Franke TF.PI3K／Akt：getting it right matters［J］.Oncogene，2008，27（50）：6473-6488.

［23］ Bingjing ZHU，Xiangdong ZHOU.The Study of PI3K／AKT Pathway in Lung Cancer Metastasis and Drug Resistance［J］.Chin J Lung Cancer，2011，14（8）：689-694.

［24］ XIAO Xiu-ying，YU Bao-hua.PI3K／Akt signaling pathway and its advances in colorectal cancer［J］.Chinese Clinical Oncology，2011，16（6）：558-561.

［25］ Steffen Heeg，Nina Hirt，Angela Queisser，et al.EGFR overexpression induces activation of telomerase via PI3K／AKT-mediated phosp-horylation and transcriptional regulation through Hif1-alpha in a cellular model of oral-esophageal carcinogenesis［J］.Cancer Sci，2011，102（2）：351-360.

［26］ Myoung Hee Kang，Sang Cheul Oh，Hyun Joo Lee，et al.Metastatic function of BMP-2 in gastric cancer cells：The role of PI3K／AKT，MAPK，the NF-κB pathway，and MMP-9 expression［J］.EXPERIMENTAL CELL RESEARCH，2011，317（12）：1746-1762.

［27］ Libing Song，Huaping Xiong，Jun Li，et al.Sphingosine Kinase-1 Enhances Resistance to Apoptosis through Activation of PI3K／Akt／NF-κB Pathway in Human Non Small Cell Lung Cancer［J］.Clin Cancer Res，2011，17（7）：1839-1849.

［28］ Z.Y.Fu，J.H.Lv，C.Y.Ma，et al.Tissue inhibitor ofmetalloproteinase-1 decreased chemosensitivity ofMDA-435 breast cancer cells to chemotherapeutic drugs through the PI3K／AKT／NF-kB pathway［J］.Biomedicine＆Pharmacotherapy，2011，65（3）：163-167.

［29］ Liu P，Xu B，Li J，et al.LY294002 inhibits leukemia cell invasion andmigration through early growth response gene1 induction independent of phosphatidy1inositol 3-kinase-Akt pathway［J］.Biochem Biophys Res Commun，2008，377（1）：187-190.

［30］ Nuutinen U，Simelius N，Ropponen A，etal.PDTC enables type I TRAIL signaling in type II follicular lymphoma cells［J］.Leuk Res，2009，33（6）：829-836.

Traditional Chinesemedicine compound in reversal ofmultidrug resistance in tumors and the analysis on PI3K／AKT／NF-κBmolecular pathway

LIU Yong-heng，LANGNa，CHEN Xiu.CardiothoracicSurgery Department of the Second Artillery General Hospital of Chinese People's Liberation Army，Beijing 100088，China

LANG Na，E-mail：langna96＠126.com

Themultidrug resistance（MDR）in tumors is themost common cause of chemotherapy failure.Most of the current researches on the traditional Chinesemedicine in reversal ofMDR still focus on a single drug or extracted content，and seldom shows interest in Traditional Chinesemedicinal compounds.This papermakes a review on the study of the traditional Chinesemedicine reversing MDR in recent years.It found that researchers explained the MDRmechanisms from followingways such as inhibition of the P-gp enzyme activity，decreasing the expression ofMDR1mRNA，inducing tumor cell apoptosis，and lowering the expression of Bcl-2 Consideringmost researches'limitation to nomore than 2 target proteins，and failure to put forward specific molecular pathways.The authors，based on our early researches，made analysis on an importantmolecular pathway-the PI3K／AKT／NF-κB pathway of MDR mechanism，in order to explore new ideas on the research of traditional Chinesemedicine compound reversing the MDR of tumor.

Traditional Chinesemedicine； Tumor； Multi drug resistance； PI3K／AKT／NF-κB； Molecular pathway

R730.3

A

10.3969／j.issn.1674-1749.2013.09.022

2013-08-01）

（本文編輯：董歷華）

中國博士后科學(xué)基金（2012M521903）

100088北京，中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院心胸外科（劉永衡、陳秀）；中國人民解放軍總參總醫(yī)院腫瘤科（劉永衡）；中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院皮膚科（郎娜）

劉永衡（1979－），博士，主治醫(yī)師。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治惡性腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。E-mail：lyhdefamily＠sina.com

郎娜（1978－），女，博士，副主任醫(yī)師。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合臨床。E-mail：langna96＠126.com