中醫(yī)養(yǎng)陰潤肺法改善放射性肺損傷之文獻(xiàn)回顧與探討

趙寶勇

放射性肺損傷是胸部腫瘤放射治療的常見并發(fā)癥之一，在中醫(yī)學(xué)中屬于“咳嗽”、“喘癥”“、肺痿”的范疇[1]。目前，西醫(yī)主要采用激素類、抗氧化劑、細(xì)胞因子等防護(hù)藥物來治療放射性肺炎[2]，可改善急性放射性肺炎患者癥狀，對于晚期的放射性肺纖維化療效較差，且長期大劑量使用會引發(fā)多種并發(fā)癥。中醫(yī)在治療放射性肺損傷中有其獨(dú)特的優(yōu)勢，且取得了很好的效果，能增加放療效果、改善免疫功能、保護(hù)造血系統(tǒng)、改善生存質(zhì)量等[1]。養(yǎng)陰潤肺法是中醫(yī)治療放射性肺損傷的方法之一，但根據(jù)中醫(yī)整體觀念、辨證論治的特點(diǎn)和癌癥患者病情復(fù)雜、個體差異較大等原因，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)不易操作、療效標(biāo)準(zhǔn)主觀性大等問題的存在?，F(xiàn)代研究養(yǎng)陰潤肺法治療放射性肺損傷系統(tǒng)性差、機(jī)理不明、動物模型不成熟、觀察指標(biāo)少等都限制了該方法的發(fā)展。更甚者，放射療法屬現(xiàn)代療法，在中醫(yī)古籍中沒有對養(yǎng)陰潤肺法治療放射性肺損傷的相關(guān)記錄，現(xiàn)在研究沒有統(tǒng)一的體系，多將“養(yǎng)陰”與“潤肺”分開說明。本文就近年來養(yǎng)陰潤肺法在治療放射性肺損傷的實(shí)驗(yàn)和臨床做一綜述，希望能對養(yǎng)陰潤肺法在放射性肺損傷防治的工作有所裨益。

1　養(yǎng)陰潤肺與放射性肺損傷

養(yǎng)陰潤肺，又名滋陰潤肺，是中醫(yī)治療治療肺陰虛證的一種治法，適用于干咳、痰血、潮熱、盜汗等，常用藥物有百合、生地、玄參、貝母、麥冬、沙參等[3]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為放射線為熱毒之邪，熱能化火，加之癌癥病人多正氣不足、瘀血內(nèi)結(jié)，故治療應(yīng)采用滋陰潤肺，酌加減毒、化瘀之法?，F(xiàn)代藥理研究證明[4]，北沙參具有解熱、鎮(zhèn)痛作用；麥冬、知母、生地、玄參均有抗菌消炎作用；百合、麥冬有抗缺氧作用；丹參有預(yù)防放射性肺損傷的作用。與西藥合用，能明顯緩解癥狀，改善放療后肺纖維化的病理改變，加速肺功能的恢復(fù)。

2　病因病機(jī)

放射性肺損傷的具體發(fā)生機(jī)制尚不清楚。中醫(yī)研究認(rèn)為，放射線屬中醫(yī)的熱毒之邪，易灼傷人體津液，損傷人體正氣和陰血[5]。其病理基礎(chǔ)是氣陰兩傷，熱毒熾盛，病理特點(diǎn)是本虛標(biāo)實(shí)，以肺氣陰兩虛為本，兼有痰、熱、瘀為標(biāo)。正虛則邪盛，陰虧則脈絡(luò)失濡，而致肺熱葉焦，失于清肅，氣逆于上。熱毒壅滯則氣血不暢，熱毒傷陰則津虧血滯，氣虛則血行不暢，可致血瘀。氣陰兩虛，瘀毒阻肺，會影響到肺宣發(fā)肅降、朝百脈的功能，可導(dǎo)致清氣難入、濁氣難出，故放射性肺損傷患者可出現(xiàn)呼吸困難、胸悶的癥狀，嚴(yán)重者可因呼吸衰竭而死亡?？傊?，熱毒為放射性肺損傷的主要病因，氣陰兩傷和瘀毒互結(jié)是該病的主要病機(jī)。

西醫(yī)研究表明，電離輻射所致的肺組織損傷不僅僅是單一靶細(xì)胞損傷的結(jié)果，而且是一個有多種細(xì)胞參與、有多種細(xì)胞因子調(diào)控的復(fù)雜過程。李鳳玉等[6]從靶細(xì)胞學(xué)說、細(xì)胞因子學(xué)說、細(xì)胞間黏附分子及細(xì)胞外基質(zhì)、損傷和機(jī)體免疫、血管緊張素受體及轉(zhuǎn)化酶5個方面系統(tǒng)的綜述了放射性肺損傷發(fā)生機(jī)制的研究現(xiàn)狀。從各研究和綜述情況看，目前公認(rèn)的發(fā)生機(jī)制是“細(xì)胞因子級聯(lián)”學(xué)說[7]，即電離輻射產(chǎn)生的活性氧ROS損傷肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞，包括Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞及成纖維細(xì)胞等，引發(fā)其大量分泌炎性細(xì)胞因子、趨化因子及促纖維化因子，導(dǎo)致血循環(huán)中的中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞及成纖維細(xì)胞前體細(xì)胞在受損肺組織中積聚，纖維細(xì)胞活化，分泌蛋白增多，細(xì)胞外基質(zhì)生成增多，基質(zhì)金屬蛋白酶活性的異常，造成細(xì)胞外基質(zhì)代謝紊亂，形成纖維化病灶。

3　實(shí)驗(yàn)研究

細(xì)胞因子與放射性肺纖維化的關(guān)系是近年來研究的熱點(diǎn)問題，現(xiàn)在較受重視的細(xì)胞因子有TGF-β、IL-6。TGF-β是目前公認(rèn)與放射性肺損傷的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系最密切的介導(dǎo)因子，被認(rèn)為是一種“開關(guān)”性分子。TGF-β能刺激成纖維細(xì)胞基因活化，促進(jìn)胞外基質(zhì)合成，抑制基質(zhì)降解，從而合成大量膠原等。當(dāng)肺組織發(fā)生纖維化時，TGF-β及其mRNA增加最顯著，而促進(jìn)膠原產(chǎn)生和沉積的細(xì)胞因子主要是TGF-β1，純化的TGF-β1能刺激人胚肺成纖維細(xì)胞的積聚和Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白的產(chǎn)生[8]。IL-6是由肺實(shí)質(zhì)內(nèi)的多種細(xì)胞合成及分泌，是一種重要的多功能細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)和炎癥反映，檢測血液循環(huán)中的IL-6可判斷肺組織的炎性狀態(tài)。鄭愛青等[9]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IL-6在參與放射性肺損傷的炎癥應(yīng)答細(xì)胞因子中與放射性肺炎顯著相關(guān)，認(rèn)為炎癥性細(xì)胞因子基礎(chǔ)水平高的患者易致放射性肺損傷。在發(fā)展為放射性肺炎的患者中，IL-6水平較治療前顯著升高。

劉建軍等[10-11]探討了麥門冬湯對放射性肺損傷大鼠肺組織TGF-β表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TGF-β蛋白表達(dá)，照射加中藥組大鼠TGF-β表達(dá)低于單純照射組大鼠(P<0.01)，說明中藥麥門冬湯具有較好的預(yù)防放射性肺損傷的功效，其作用機(jī)制與阻抑肺組織TGF-β表達(dá)有關(guān)；通過對麥門冬湯對放射性肺損傷的預(yù)防作用，發(fā)現(xiàn)用麥門冬湯可顯著預(yù)防和改善大鼠的一般臨床癥狀，減輕肺水腫程度，抑制或延緩肺組織出現(xiàn)炎癥、纖維化，促進(jìn)肺組織恢復(fù)，具有較好的預(yù)防和治療放射性肺損傷的作用。夏德洪等[12-13]觀察清燥救肺湯加黃芪和清燥救肺煎劑對局部中晚期胸部腫瘤放射治療的肺保護(hù)作用及對TGF-β1、IL-1表達(dá)水平的影響，發(fā)現(xiàn)治療組和對照組急性放射性肺炎和肺纖維化的發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示治療組能抑制放射治療后血漿TGF-β1和IL-1的過度表達(dá)，降低放射治療后彌散功能的惡化，可以用于放射性肺損傷的保護(hù)和預(yù)防。劉軒等[14]研究了平肺口服液(中日友好醫(yī)院制劑，以養(yǎng)陰清肺，解毒散結(jié)為法，用治晚期肺癌)是否能防治大鼠急性放射性肺損傷，結(jié)果大劑量平肺組(20 g·kg-1·d-1)大鼠體質(zhì)量在照射4周后增長明顯高于模型組(P<0.05)，肺指數(shù)明顯降低(P<0.05)，病理學(xué)表現(xiàn)第4周和第8周炎癥反應(yīng)分別較模型組明顯減輕，說明平肺口服液20 g·kg-1·d-1灌服可明顯減輕大鼠急性放射性肺損傷炎癥反應(yīng)。李增智等[15]研究了中藥潤肺湯對肺部腫瘤放療時放射性肺炎及放射性肺纖維化發(fā)生率及其程度的影響，發(fā)現(xiàn)對照組放射性肺炎(≥2級)發(fā)生率36%，觀察組為17.5%(P<0.05)。放療結(jié)束后6個月放射性肺纖維化對照組發(fā)生率41.6%，觀察組15%，說明中藥潤肺湯可以減少放射性肺炎及肺纖維化的發(fā)生率，對放射性肺損傷具有一定的預(yù)防和治療作用。

4　臨床研究

放射性肺損傷臨床可以表現(xiàn)為干咳、胸悶、胸痛、低熱，嚴(yán)重者可出現(xiàn)呼吸困難、紫紺甚至呼吸衰竭而死亡。肺部聽診可聞及干濕性羅音和呼吸音減低，白細(xì)胞可中度升高、血沉快和肺功能減退[16]。其病理改變隨著照射后時間延長逐漸加重，肺泡是主要受損部位，基本病變是肺充血、水腫、肺間質(zhì)增厚纖維化[17]。CT、X線是臨床對其最常用的檢查方法，表現(xiàn)主要包括毛玻璃改變、斑片影及纖維索條影，與正常組織分界清前期基本病變?yōu)榉纬溲?、水腫、肺間質(zhì)增厚，后期以肺泡間隔的進(jìn)行性纖維化為特征，逐漸出現(xiàn)肺泡萎縮并由結(jié)締組織填充[18]。

尹蔚萍等[19]觀察了養(yǎng)陰潤肺法聯(lián)合紅霉素治療小兒肺炎支原體感染后咳嗽的療效，結(jié)果治療組與對照組總有效率分別為95.35%和94.44%，2組療效相當(dāng);治療組退熱、咳嗽消失時間均短于對照組，療效優(yōu)于對照組(P<0.05)，說明養(yǎng)陰潤肺法聯(lián)合紅霉素治療小兒肺炎支原體感染后咳嗽療效滿意，使用安全。甄洪亮等[20]觀察了養(yǎng)陰潤肺解毒方聯(lián)合激素、抗生素治療急性期放射性肺炎的臨床療效，結(jié)果治療后治療組近期癥狀療效、主要癥狀起效時間、肺炎評級改善程度、生活質(zhì)量評分均優(yōu)于對照組(P<0.05或P<0.01)；兩組X線胸片療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但治療組中完全緩解例數(shù)多于對照組；兩組血清IL-6均較治療前下降(P<0.05或P<0.01)，治療組下降水平較對照組更顯著(P<0.01)。提示養(yǎng)陰潤肺解毒方聯(lián)合激素、抗生素治療急性期放射性肺炎療效確切，并能有效降低患者血清IL-6水平。章利清等[21]研究了養(yǎng)陰清肺湯對非小細(xì)胞肺癌放射性肺炎的防治效果，結(jié)果治療組治療率和照射野內(nèi)肺纖維化面積明顯優(yōu)于對照組，且均有統(tǒng)計學(xué)差異，提示養(yǎng)陰清肺湯可預(yù)防肺癌放療中的放射性肺損傷。陳微等[22]在放療的同時服中藥清燥救肺湯，療程1個月，放療結(jié)束4個月內(nèi)對放射性肺損傷進(jìn)行評定和分級。結(jié)果對照組、治療組輕度放射性肺炎發(fā)生率分別為23%(10/43)、18%(8/45)，χ2=21.47，P<0.05，重度放射性肺炎發(fā)生率分別為7%(3/43)，2%(1/45)，χ2=24.86，P<0.01，提示清燥救肺湯具有預(yù)防放射性肺損傷的作用。王紅陽等[23]觀察了清金補(bǔ)肺湯防治急性放射性肺損傷臨床療效，結(jié)果中藥組、激素組、單放組急性放射性肺損傷發(fā)生率分別為8.33%、18.18%、33.33%，組間比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)；中藥組T細(xì)胞亞群、KlX3評分優(yōu)于其他兩組，未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，提示清金補(bǔ)肺湯能有效防治急性放射性肺損傷的發(fā)生，無激素不良反應(yīng)，可提高患者生活質(zhì)量。房麗等[24]觀察了百合固金湯(養(yǎng)陰潤肺的代表方劑)防治放射性肺損傷臨床療效，結(jié)果治療組預(yù)防RP作用優(yōu)于對照組，百合固金湯在放療不同時期對患者細(xì)胞因子TGF-β1顯示了一定程度的抑制作用，治療組患者KPS評分顯著高于對照組(P<0.05)，說明百合固金湯在改善患者生存質(zhì)量方面有積極作用。

5　小結(jié)

綜上所述，養(yǎng)陰潤肺法治療放射性肺損傷是近幾年實(shí)驗(yàn)和臨床研究的重點(diǎn)，它能增加放療效果、改善免疫功能、保護(hù)造血系統(tǒng)、改善生存質(zhì)量，且無毒副反應(yīng)，可作為臨床預(yù)防和治療放射性肺損傷的有效方法。但養(yǎng)陰潤肺法治療放射性肺損傷只是初步的實(shí)驗(yàn)和臨床觀察，缺少對中醫(yī)藥作用機(jī)理及深入的系列研究。因此，在臨床觀察的基礎(chǔ)上結(jié)合對中醫(yī)藥作用機(jī)理的探討并進(jìn)行系列研究是今后的方向。

[1]樊金灼,楊明會.中醫(yī)藥防治放射性肺損傷研究進(jìn)展[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2011,18(11):108-109.

[2]Asakura H, Hashimoto T, Zenda S, et al. Analysis of dose-volume hisogram parameters for radiation pneumonitis after definitive concurrent chemoradiotherapy for esophageal cancer[J]. Radiother Oncol,2010,95(2):240.

[3]李振吉.中醫(yī)藥常用名詞術(shù)語詞典[M].北京:中國中醫(yī)藥出版社,2005:289.

[4]陸茵,張大方.中藥藥理學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2012.

[5]高蕾,毛戰(zhàn)斌.放射性肺損傷發(fā)病機(jī)理及中醫(yī)藥防治放射性肺損傷的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)院,2010,10(11):12-14.

[6]李鳳玉,劉秀芳,張建宇.放射性肺損傷發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué),2009,17(3):576-578.

[7]Trott K R, Herrmann T, Kasper M. Target cells in radiation pneumopathy[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2004,58(2):463-469.

[8]胡曉,陳明.TGF-β在放射性肺損傷中的作用及臨床應(yīng)用價值[J].中國腫瘤,2008,17(10):856-860.

[9]鄭愛青,韓晨光,朱新英,等.IL-1α和IL-6在放射性肺損傷發(fā)病中的作用[J].武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2009,18(3):194-196.

[10]劉建軍,康國強(qiáng),白秀麗,等.麥門冬湯對放射性肺損傷大鼠肺組織TGF-β,TNF-α表達(dá)的影響[J].光明中醫(yī),2012,27(4):677-680.

[11]劉建軍,康國強(qiáng),白秀麗,等.麥門冬湯對大鼠放射性肺損傷的預(yù)防作用研究[J].河北中醫(yī),2012,34(4):595-597.

[12]夏德洪,系蕾,沈偉生,等.清燥救肺湯加黃芪對放射性肺損傷干預(yù)作用及對TGF-β,IL-1表達(dá)的影響[J].河北中醫(yī),2012,34(4):595-597.

[13]夏德洪,系蕾,沈偉生,等.清燥救肺煎劑對放射性肺損傷干預(yù)作用及對TGF-β,IL-1表達(dá)的影響[J].中國藥房,2010,21(15):1421-1423.

[14]劉軒,程志強(qiáng),李佩文,等.平肺口服液防治大鼠急性放射性肺損傷的研究[J].中華中醫(yī)藥雜志,2008,23(10):913-915.

[15]李增智,李寧,史福敏,等.中藥潤肺湯在肺部腫瘤放療中的應(yīng)用研究[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2011,32(10):741-743.

[16]馬力文,賈廷珍.放射性肺損傷[J].中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志,2004,24(6):503-505.

[17]曹小飛,陳龍華,劉國龍.大鼠放射性肺損傷模型的動態(tài)病理學(xué)觀察[J].中華腫瘤防治雜志,2010,17(11):818-822.

[18]李林濤,索文華.放射性肺損傷的影像學(xué)分析[J].包頭醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2008,24(5):510-511.

[19]尹蔚萍,夏杰.養(yǎng)陰潤肺法聯(lián)合紅霉素治療小兒肺炎支原體感染后咳嗽43例臨床觀察[J].云南中醫(yī)中藥雜志,2010,31(11):20-21.

[20]甄洪亮,尹強(qiáng),楊首香,等.養(yǎng)陰潤肺解毒方聯(lián)合激素、抗生素治療急性期放射性肺炎56例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志,2009,50(12):1090-1092.

[21]章利清,李尚文,趙瑞琴,等.養(yǎng)陰清肺湯加減防治放射性肺損傷療效觀察[J].腫瘤研究與臨床,2005,17(S1):38-39.

[22]陳微,劉文強(qiáng),宋光輝.清燥救肺湯預(yù)防放射性肺損傷45例[J].中外醫(yī)療,2008,27(11):49.

[23]王紅陽,房麗,王慧,等.清金補(bǔ)肺湯防治急性放射性肺損傷臨床觀察[J].山東醫(yī)藥,2010,50(4):57-59.

[24]房麗,白素芬,丁俊蘭.百合固金湯預(yù)防急性放射性肺損傷20例臨床觀察[J].江蘇中醫(yī)藥,2009,41(6):34-35.