六味地黃丸的藥理作用及臨床應(yīng)用研究

許 柳， 張樹(shù)峰

(1.河北聯(lián)合大學(xué)， 河北 唐山 063000

2.承德醫(yī)學(xué)院， 河北 承德 067000)

1 藥理、藥效學(xué)研究

1.1 調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能:激活骨髓造血干細(xì)胞。高冬[1]等推測(cè)六味地黃丸低、中劑量(3.25g/kg、6.5g/kg)藥物有激活造血干細(xì)胞的作用。另外，DNA檢測(cè)結(jié)果表明，三個(gè)劑量均有促進(jìn)細(xì)胞增殖的效果。

調(diào)節(jié)非特異性免疫細(xì)胞因子。閆盈濱[2]等發(fā)現(xiàn)再障患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用六味地黃丸能明顯升高再障患者骨髓造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子EPO(促紅細(xì)胞生成素)、SCF(干細(xì)胞生長(zhǎng)因子)的分泌水平，升高慢性再障患者的白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板，改善骨髓造血情況，明顯改善臨床癥狀。

調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞。劉妍[3]等發(fā)現(xiàn)六味地黃丸能降低對(duì)實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)小鼠的神經(jīng)功能評(píng)分，縮短病程，將外周血淋巴細(xì)胞亞群中的CD8+，CD4+/CD8+比值及NK細(xì)胞水平基本調(diào)節(jié)至正常。

1.2 抗腫瘤作用:六味地黃丸作為腫瘤內(nèi)科臨床常見(jiàn)方，目前的研究已證明六味地黃丸對(duì)自殺基因治療、放療、化療、手術(shù)、內(nèi)分泌治療有減毒和(或)增效作用。楊義明[4]等發(fā)現(xiàn)六味地黃湯全方對(duì)阿霉素治療小鼠試驗(yàn)性肝癌有增效減毒作用。

1.3 降血糖、血脂的作用:譚俊珍[5]等以六味地黃丸水溶劑1.08g.kg-1.d-1喂飼四氧嘧啶糖尿病大鼠6周，不僅能改善糖尿病大鼠的一般狀況，增加體質(zhì)量，改善糖代謝，還降低了總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-膽固醇的含量，從而減少了心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生。

1.4 對(duì)泌尿和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用:六味地黃丸中含有鋅、錳、銅、鐵等多種微量元素，可以提高機(jī)體相關(guān)酶的活性，改善提高臟腑器官功能活動(dòng)，尤其是內(nèi)分泌功能，從而達(dá)到預(yù)防保健和防治疾病的目的。唐瑩[6]報(bào)道服用六味地黃丸的大鼠其細(xì)胞生成溶酶體的速度明顯加快，從而提高了細(xì)胞的解毒能力而改善腎功能。六味地黃丸合莫西沙星治療尿路感染明顯優(yōu)于單獨(dú)服用莫西沙星。

1.5 保護(hù)肝、腎的作用:姜榮燕[7]等觀察到加味六味地黃丸對(duì)環(huán)磷酰胺致大鼠肝損害有一定的保護(hù)作用。使肝細(xì)胞水腫明顯減輕，并且大鼠血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)明顯低于對(duì)照組。

程吉東[8]發(fā)現(xiàn)口服得高寧20mg，日2次，加服六味地黃丸9g，日2次，不僅增強(qiáng)降壓作用，還能夠明顯降低患者的血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、尿微量清蛋白(mALB)、血清內(nèi)皮素(ET)等檢測(cè)指標(biāo)水平，能顯著升高患者NO的水平，從不同程度上延緩或逆轉(zhuǎn)了老年性高血壓患者的腎損害，具有多重性腎保護(hù)作用。

1.6 抗衰老作用:周玲生[9]以小鼠頸背部皮下注射D-半乳糖建立衰老模型，治療組給予六味地黃湯，對(duì)照組己烯雌酚治療。結(jié)果六味地黃湯可使卵巢重量增加，卵泡發(fā)育，具雌激素樣作用;并能增加致衰小鼠子官中腺體及血管數(shù)量，使子宮內(nèi)膜肌層增厚，緩解子宮萎縮，表明六味地黃湯和雌激素均有營(yíng)養(yǎng)子宮及改善其功能的作用。抗衰老是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，此研究只是初步的，且只限于雌性小鼠，還應(yīng)進(jìn)行更加深入廣泛的實(shí)驗(yàn)研究。

另外，六味地黃丸還有調(diào)節(jié)鈣磷代謝，促進(jìn)骨折愈合的作用。

2 臨床應(yīng)用研究

2.1 糖尿病:糖尿病是一種常見(jiàn)病和多發(fā)病，死亡率居各種疾病的第3位，僅次于腫瘤和心血管系統(tǒng)疾病。一般采用降糖藥物如優(yōu)降糖、達(dá)美康等治療。中醫(yī)稱消渴病，陰虛為本、燥熱為標(biāo)。六味地黃丸具有滋補(bǔ)肝腎之陰的功效，是治療“消渴”病的名方。

朱健南[10]治療陰虛型糖尿病68例，對(duì)照組30例口服達(dá)美康片80mg，2次/d，治療組38例加服六味地黃湯加味。結(jié)果治療組顯效13例，有效22例，無(wú)效3例，總有效率92.11%，對(duì)照組顯效2例，有效19例，無(wú)效9例，總有效率70%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此研究表明六味地黃丸治療陰虛型糖尿病具有明顯的療效，但其作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。

2.2 糖尿病腎病:糖尿病腎病(DN)是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，臨床上通常將其分為腎小球?yàn)V過(guò)率增高和腎體積增大、尿白蛋白排出率正常但腎小球已出現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變、早期糖尿病腎病、臨床糖尿病腎病、終末期腎衰等幾個(gè)階段。一旦進(jìn)入臨床期DN，病情將持續(xù)發(fā)展，直至腎功能衰竭。蛋白尿不僅是DN的臨床表現(xiàn)，也是促進(jìn)腎功能惡化的標(biāo)志，控制蛋白尿是延緩DN進(jìn)展的重要措施之一。尿微量白蛋白(mALb)為30-299mg/24h時(shí)，提示出現(xiàn)微量蛋白尿，為治療的最佳時(shí)機(jī)。中醫(yī)認(rèn)為本病為脾腎虛弱，失于固攝，治宜補(bǔ)脾腎助攝納。

薛婧[11]等以六味地黃湯劑治療早期糖尿病腎病36例，與口服科素亞的24例做對(duì)照，結(jié)果治療組的總有效率為91.83%，明顯優(yōu)于對(duì)照組的總有效率66.67%。表明六味地黃湯劑具有降低早期糖尿病腎病尿白蛋白排泄率的良好作用。

2.3 更年期綜合征:更年期是女性卵巢功能逐漸衰退到消失的正常生理過(guò)程，部分婦女出現(xiàn)中樞、植物神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)和代謝等方面功能紊亂的癥狀群。西醫(yī)一般采用雌激素替代治療，療效快但副作用大。中醫(yī)治療以益腎為主，補(bǔ)益腎之陰陽(yáng)。李玲玲[12]等以六味地黃丸加味治療婦女更年期綜合征40例，與口服更年安片的35例做對(duì)照，持續(xù)一個(gè)月，結(jié)果:治療組總有效率為87.5%。對(duì)照組總有效率為74.3%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，六味地黃丸加味治療婦女更年期綜合征其療效優(yōu)于更年安片。

2.4 中老年男性勃起功能障礙:中老年男子ED(陰莖勃起功能障礙)主要病機(jī)是陰陽(yáng)失調(diào)，肝腎陰虛、命門(mén)火衰等。王璽坤[13]以六味地黃湯合五子衍宗丸加味治療中老年勃起性功能障礙101例，與單用五子衍宗丸的95例做對(duì)照，結(jié)果治療組勃起功能指數(shù)IIEF評(píng)分的變化顯著優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明此治療方法對(duì)本病有滋補(bǔ)肝腎，壯陽(yáng)起萎的功效。此所謂善于求陰者，陽(yáng)中求陰，善于求陽(yáng)者，陰中求陽(yáng)，陰陽(yáng)和諧，則功能正常。

2.5 失眠:失眠屬中醫(yī)“不寐”范疇，此陰虛陽(yáng)亢者居多，六味地黃丸“三補(bǔ)”，補(bǔ)肝腎心之陰，“三泄”，泄有余之虛火，故用之有效。但貴在臨床辯證準(zhǔn)確，且需隨證加減，更需因時(shí)、因地、因人制宜，方能奏效，不可拘泥于一方一藥。

熊家平[14]以六味地黃湯加減治療失眠癥患者40例，與舒樂(lè)安定治療的40例做對(duì)照，治療組40例，顯效26例，有效11例，無(wú)效3例，總有效率92.5%;對(duì)照組40例，顯效15例，有效14例，無(wú)效11例，總有效率72.5%。六味地黃丸治療陰精不足，虛火浮動(dòng)之失眠證療效顯著。

2.6 黃褐斑:黃褐斑是一種常見(jiàn)的面部色素沉著性皮膚病，好發(fā)與中青年女性，育齡期女性較多，內(nèi)分泌紊亂常被認(rèn)為是主要發(fā)病因素。目前無(wú)特殊治療方法，外用去色素或脫色素制劑是治療表皮中黑色素增加最有效的方法。經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，真陰虧損、虛火上炎是黃褐斑的常見(jiàn)證型，

張鶴[15]治療黃褐斑患者103例，對(duì)照組42例口服維生素C、維生素E及氨甲環(huán)酸，治療組61例口服氨甲環(huán)酸、六味地黃丸及逍遙丸，結(jié)果治療組總有效率為73.8%，明顯優(yōu)于對(duì)照組(37.1%)?？梢?jiàn)六味地黃丸、逍遙丸配合甲環(huán)酸聯(lián)合治療黃褐斑療效顯著。

2.7 脫發(fā):脫發(fā)有斑禿和脂溢性脫發(fā)兩種，90%的男士脫發(fā)為脂溢性脫發(fā)。其發(fā)病與遺傳因素、自身免疫因素、內(nèi)分泌功能失調(diào)、應(yīng)激能力低下、情緒、熬夜、感染、輻射、慢性中毒等因素有關(guān)，目前臨床西醫(yī)治療用藥多為米諾地爾、非那斯提等。中醫(yī)認(rèn)為脫發(fā)以肝腎不足為本，血虛風(fēng)燥、氣滯血淤、濕熱蘊(yùn)結(jié)為標(biāo)，治療當(dāng)以補(bǔ)養(yǎng)肝腎、活血化瘀、疏肝理氣、祛風(fēng)止癢為原則。

楊建宏[16]等六味黃湯合二至丸加減治療脫發(fā)120例，如屬斑禿者(成片脫落)加用新鮮生姜片摩擦患處，然后再用生雞蛋清涂上，每晚臨睡前涂1次，翌日以清水洗凈患處即可。結(jié)果痊愈80例，顯效35例，無(wú)效或加重者5例，總有效率為95.9%。二方配合使用可使經(jīng)脈通暢，氣血充足，毛發(fā)得以濡養(yǎng)，故療效滿意。

2.8 復(fù)發(fā)性口瘡:復(fù)發(fā)性口瘡是口腔粘膜疾病中發(fā)病率最高的一種疾病，發(fā)病年齡估計(jì)在20-45歲之間，女性較多，潰瘍具有周期性、復(fù)發(fā)性及自限性等特點(diǎn)。屬于中醫(yī)的“口瘡”“口糜”，相火犯上無(wú)制為病機(jī)，治療以滋養(yǎng)腎陰，收攝虛火為主。

孫林琳[17]等用六味地黃丸治療48例老年復(fù)發(fā)性口瘡患者，并以維生素C、維生素B2、葡萄糖酸鋅聯(lián)合治療的48例做對(duì)照，連續(xù)用藥6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)治療組總有效率91.67%，對(duì)照組總有效率56.25%，表明六味地黃丸具有糾正老年陰虛火旺型ROU(復(fù)發(fā)性口瘡)患者T淋巴細(xì)胞亞群的平衡失調(diào)，調(diào)節(jié)自身免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體抗病能力的作用。其不僅能縮短潰瘍愈合時(shí)間、減輕潰瘍疼痛程度，并能控制潰瘍的復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)潰瘍發(fā)作間歇期。樊相軍[18]以大劑量六味地黃丸蜜丸治療頑固性口腔潰瘍，每次用藥10丸(9g/丸)，每日2次，當(dāng)大部分潰瘍愈合時(shí)改為每次5丸，每日2次。堅(jiān)持服藥10d，口腔潰瘍?nèi)ｋS訪5年，偶有潰瘍發(fā)作，多在l周后自愈。

2.9 慢性疲勞綜合征:慢性疲勞綜合征(CFS)表現(xiàn)為不少于6個(gè)月的持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的疲勞狀態(tài)，臨床評(píng)價(jià)往往無(wú)明顯病理指征，休息后不能緩解，并伴有記憶力減退、頭痛、睡眠紊亂及抑郁等多種軀體及精神神經(jīng)癥狀。多發(fā)于腦力勞動(dòng)和體力勞動(dòng)比較繁重的人[19]。CFS患者通常對(duì)藥物很敏感，尤其是影響中樞神經(jīng)的藥物，但目前還沒(méi)有根本性的治療方法。此屬于中醫(yī)“倦怠”、“臟燥”、“虛勞”等范疇，與肝脾腎密切相關(guān)，治療宜疏肝、健脾、補(bǔ)腎。

卓立甬[20]以六味地黃丸加減治療慢性疲勞綜合征患者94例，與中成藥消疲靈顆粒治療的94例患者做對(duì)照，連服4周。結(jié)果治療組總有效率89.4%，對(duì)照組總有效率65.6%，表明六味地黃丸治療慢性疲勞綜合征效果較好。

2.10 其它應(yīng)用:本方可用于兒科疾病中的小兒發(fā)育不良、遺癥尿。婦科疾病中的不孕癥、功血、月經(jīng)病、產(chǎn)后抑郁癥、乳腺增生。男科疾病中前列腺增生、慢性前列腺炎、中老年男性部分雄激素缺乏綜合征。老年性疾病中老年癡呆、老年抑郁癥、帕金森氏病、老年性便秘、老年骨質(zhì)疏松、老年性皮膚瘙癢、老年性陰道炎。泌尿系統(tǒng)疾病中的尿路感染、較小腎結(jié)石、腎炎、腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。眼科疾病中的干眼病、老年性黃斑盤(pán)狀變性等。五官科疾病中的牙周膿腫、冠周炎等。另外，還能增強(qiáng)記憶能力、抗衰老。

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