ICU病人鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜研究新進展

李 昶

(天津中醫(yī)藥學(xué)科，天津 300193

天津市第五中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科， 天津 300450)

本文就近年來國內(nèi)外對于鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜現(xiàn)狀、相關(guān)藥物研究治療新進展做一綜述。

1 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的目的及意義

鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜治療是特指應(yīng)用藥物手段以消除病人痛苦，減輕病人焦慮和激惹，催眠并誘導(dǎo)遺忘的治療。鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜治療并不等同，鎮(zhèn)痛治療是基礎(chǔ)，鎮(zhèn)靜必須是在充分鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)之上幫助病人克服焦慮，增加睡眠和遺忘的進一步治療[1]。同時，可以減少或消除患者對于在ICU治療期間的痛苦記憶。減少甚至消除譫妄的發(fā)生，以減少患者因氧耗增加而造成的器官代謝負擔(dān)的增加。近年來，鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜治療成為ICU常用治療方案之一，以達到保持重癥患者處于最舒適和最安全的狀態(tài)[2]。具有免疫調(diào)節(jié)、器官功能保護作用，對病死率有一定影響[3-5]。此外，一項研究表明[6]以鎮(zhèn)痛為基礎(chǔ)的鎮(zhèn)靜治療與傳統(tǒng)意義的鎮(zhèn)靜治療相比較，前者顯著降低28d住院費用。

2 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜的現(xiàn)狀

2.1 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜不足:研究表明[7]不適當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療在臨床上非常常見。一方面，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜不足普遍存在。疼痛會使患者產(chǎn)生心理和生理的應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致氧耗增加、應(yīng)激性潰瘍、高凝狀態(tài)等，對ICU患者恢復(fù)極為不利。一項研究表明[8]，對66例曾于ICU接受治療患者的調(diào)查表明，12%患者認為難以忍受的疼痛是無法忘卻的記憶。Payen[9]研究表明，機械通氣患者隨著機械通氣時間的延長，疼痛評分(Behavioral Pain Scale，BPS)逐漸增高，表明患者對于疼痛的不良感受越來越強烈。Robinson[10]研究了髖部骨折鎮(zhèn)痛不足與譫妄之間的關(guān)系，研究納入術(shù)后發(fā)生譫妄、無譫妄各43例，結(jié)果顯示無譫妄組鎮(zhèn)痛有效性48.21%，而譫妄組鎮(zhèn)痛僅為26.14%。由此可知鎮(zhèn)痛不足可導(dǎo)致譫妄發(fā)生率增加。Weinert[11]所做的一項多中心調(diào)查報告顯示，計劃鎮(zhèn)靜策略在相當(dāng)一部分醫(yī)院ICU中并未得到良好實施。同樣，對我國部分三級甲等教學(xué)醫(yī)院的調(diào)查發(fā)現(xiàn)[12]近37.4%的ICU重癥患者未給與任何鎮(zhèn)靜治療，而接受鎮(zhèn)靜治療的僅僅占不到15%。

2.2 鎮(zhèn)靜過度:另一方面，ICU內(nèi)鎮(zhèn)靜過度也存在。Jecson[7]所做的一項薈萃分析表明，過度鎮(zhèn)靜發(fā)生率從2.8%-44%。Payen[9]研究表明，在法國44個中心參與的隨機、對照、雙盲試驗中顯示41%-57%患者發(fā)生過度鎮(zhèn)靜導(dǎo)致的嚴重的蘇醒延遲。研究表明[13]過度鎮(zhèn)靜會導(dǎo)致患者機械通氣時間延長、VAP發(fā)生率上升、深靜脈血栓形成、住院花費及病死率增加。Bray[14]在研究了18例兒童病例后提出了“丙泊酚輸注綜合征”(propofol infusion syndrome，PRIS)這一概念，指長期大劑量應(yīng)用丙泊酚而引發(fā)的以代謝性酸中毒、高脂血癥、心力衰竭伴肝臟腫大并最終導(dǎo)致死亡的綜合征。Carey[15]進一步研究發(fā)現(xiàn) PRIS還包括橫紋肌溶解、高鉀血癥、腎衰竭以及類似于布魯戈登綜合征的右心前區(qū)心電圖異常改變等臨床表現(xiàn)。

3 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物治療進展

3.1 阿片類藥物:阿片類藥物具有起效快、易調(diào)控、較少代謝產(chǎn)物蓄積以及費用低廉的優(yōu)點。其多為相對選擇μ受體激動劑。代表藥物有芬太尼、瑞芬太尼及舒芬太尼、嗎啡。研究表明[16-19]阿片類藥物可能通過改變免疫反應(yīng)致使感染的風(fēng)險增大。還有研究[20]表明急性接觸阿片類藥物可抑制有絲分裂原刺激T淋巴細胞和B淋巴細胞增殖，抑制自然殺傷細胞(NK)的細胞毒活性、抗體的產(chǎn)生、巨噬細胞的遷移和吞噬功能及 IL-2、IFN-γ、TNF-α 和 NO 產(chǎn)生。Saurer[21]研究表明嗎啡通過活化大腦中的伏隔核多巴胺D1受體對NK細胞表達起調(diào)控作用。Zaborina等[22]研究了銅綠假單胞菌與阿片類藥物的關(guān)系，結(jié)果表明，銅綠假單胞菌可以攔截并整合宿主應(yīng)激時釋放的阿片類物質(zhì)，使其自身毒力增強。此外，Gay的研究[23]表明應(yīng)用阿片類藥物可明顯抑制快眼睡眠，使患者喪失正常的晝夜節(jié)律從而導(dǎo)致睡眠紊亂。

3.2 苯二氮卓類藥物和丙泊酚:苯二氮卓類藥物通過與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)GABA受體的相互作用，產(chǎn)生劑量相關(guān)的催眠、抗焦慮和順行性遺忘作用;其本身無鎮(zhèn)痛作用，但與阿片類鎮(zhèn)痛藥有協(xié)同作用，可明顯減少阿片類藥物的用量。苯二氮卓類藥物的作用存在較大的個體差異。ICU常用的苯二氮卓類藥為咪唑安定(midazolam)、氯羥安定(lorazepam)及安定(diazepam)。臨床劑量咪唑安定對中性粒細胞的呼吸爆發(fā)活動的影響有限，使用較高劑量時可影響中性粒細胞的功能。另有研究[24]表明咪唑安定對GFR和尿流速率沒有顯著影響。該研究還顯示，丙泊酚是一種廣泛使用的靜脈鎮(zhèn)靜藥物;特點是起效快，作用時間短，撤藥后迅速清醒，且鎮(zhèn)靜深度呈劑量依賴性，鎮(zhèn)靜深度容易控制。丙泊酚亦可產(chǎn)生遺忘作用和抗驚厥作用。丙泊酚具有減少腦血流、降低顱內(nèi)壓(ICP)，降低腦氧代謝率(CMRO2)的作用。用于顱腦損傷病人的鎮(zhèn)靜可減輕ICP的升高。而且丙泊酚半衰期短，停藥后清醒快，利于進行神經(jīng)系統(tǒng)評估。丙泊酚增加大鼠腎臟近曲小管對鈉和水的重吸收，可能是其對尿量影響的機制。相關(guān)研究[25，26]表明丙泊酚在膿毒癥性休克時可顯著抑制炎性因子的轉(zhuǎn)錄和釋放，降低血清尿素氮和肌酐水平，對腎功能具有保護。丙泊酚是一種親脂性鎮(zhèn)靜藥物，其結(jié)構(gòu)與Vit E相似，具有抗氧化作用，減少重要臟器的中的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。此外，嚴重創(chuàng)傷、應(yīng)激反應(yīng)情況下丙泊酚的負性肌力作用對心功能起到進行性抑制作用，可能參與了心律失常的發(fā)生。

3.3 右美托咪定:α2受體激動劑可抑制去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)，抑制交感神經(jīng)，具有較強的鎮(zhèn)靜作用。右美托咪定為一種新型鎮(zhèn)靜藥物，具有α2受體的高度選擇性，具有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜雙重作用，通過激活α2受體增強阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，減少阿片類藥物的應(yīng)用計量。沒有明顯的心血管抑制作用。近年發(fā)現(xiàn)中性粒細胞內(nèi)含有α2腎上腺素受體，α2受體激動劑可抑制腺苷酸環(huán)化酶，減少cAMP的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)免疫功能。Pratik等[27]對比右美托咪定和地西泮在重癥感染患者中療效，發(fā)現(xiàn)前者的早期應(yīng)用可大幅度減低病死率和抑制內(nèi)毒素引起的炎癥反應(yīng)。Sanders等[4]研究表明右美托咪定因其具有交感神經(jīng)阻滯作用而可應(yīng)用于治療膿毒癥高危因素的患者。Richard等[28]通過一項前瞻性、雙盲、對照研究比較右美托咪定與咪達唑侖在氣管插管患者鎮(zhèn)靜治療中的應(yīng)用，結(jié)果顯示治療組與對照組達到輕、中度鎮(zhèn)靜目標(biāo)比例接近，但前者譫妄發(fā)生率比咪達唑侖組發(fā)生率低(54%vs 76.6%)，具有統(tǒng)計學(xué)意義。進一步研究顯示，右美托咪定組平均脫機時間比對照組早2d，原因在于右美托咪定具有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜雙重作用。

[1]安佑仲.ICU中危重病人的鎮(zhèn)痛與鎮(zhèn)靜[M].2011第三屆北京大學(xué)重癥醫(yī)學(xué)論壇，2011.69-76.

[2]Jacobi J，F(xiàn)raser GL，Coursin DB，et al.Clinical practice guidelines for the sustained use of sedatives and analgesics in the critically ill adult[J].Crit Care Med，2002，30:119-141.

[3]Qiao H，Sanders RD，Ma DQ，et al.Sedation improves early outcome in severely septic Sprague Dawley Dawley rats[J].Critical Care，2009，13:136.

[4]Sanders RD，Hussell T，Maze M.Sedation＆ immunomodulation[J].Anesthesiol Clin，2011，29(4):687-706.

[5]Arroliga AC，Thompson BT，Ancukiewicz M，et al.Use of sedatives，opiods，and neuromuscular blocking agents in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome[J].Crit Care Med，2008，36:1083-1088.

[6]Maiwenn J AL，Leona Hakkaart，Siok Swan Tan，et al.Cost-consequences analysis of remifentanil-based analogsedation vs conventional analgesia and sedation for patients on mechanical ventilation in the Netherlands[J].Critical Care，2010，14:195-205.

[7]Jecson DL，Proudfoot CW，Cann KF，et al.The incidence of sub-optimal sedation in the ICU:a systematic review[J].Critical Care，2009，13:204.

[8]van de Leur JP，van der Schans CP，Loef BG，et al.Discomfort and factual recollection in intensive care unit patients[J].Crit Care，2004，8:467-473.

[9]Payen JF，Chanques G，Mantz J，et al.Current practices in sedation and analgesia for mechanically ventilated critically ill patients:A prospective multicenter patient-based study[J].Anesthesiology，2007，106:687-695.

[10]Robinson S，Vollmer C.Undermedication for pain and precipitation of delirium[J].Medsurg Nursing，2010，19(2):79-83.

[11]Weinert CR，Calvin AD.Epidemiology of sedation and sedation adequacy for mechanically ventilated patients in a medical and surgical intensive care unit[J].Crit Care Med，2007，35:393-401.

[12]Ma P，Liu J，Xi X，et al.Practice of sedation and the perception of discomfort during mechanical ventilation in Chinese intensive care units[J].Crit Care，2010，25:451-457.

[13]Nseir S，Makis D，Mathieu D，et al.Intensive care unitacquired infection as a side effect of sedation[J].Critical Care，2010，14:30.

[14]Bray RJ.Propofol infusion syndrome in children[J].Pediatric Anaesth，1998，8(6):491-499.

[15]Carey SM，Hocking G.Brugada syndrome-a renew of the implications for the anaesthetist[J].Anaesth Intensive Care，2011，39(4):571-577.

[16]Lamblin V，F(xiàn)avory R，Boulo M，et al.Microcirculatory alternations induced by sedation in intensive care patients.Effects of midazolam alone and in association with sufentanil[J].Crit Care，2006，10(6):176-184.

[17]Fruhwald S，Holzer P，Metzler H.Intestinal motility disturbances in intensive care patients pathogenesis and clinical impact[J].Intensive Care Med，2007，33(1):36-44.

[18]Fintl C，Ihler CF.The effect of sedation on D(+)-xylose absorption tests in 6 normal horses[J].Equine Vet，2011，43(39):149-152.

[19]Afsharimani B，Cabot P，Parat MO.Morphine and tumor growth and metastasis[J].Cancer Metastasis Rev，2011，30(2):225-238.

[20]Singh PP，Singal P.Morphine-induced neuroimmunomodulation in murine visceral leishmaniasis:the role(s)of cytokines and nitric oxide[J].Neuroimmune Pharmacol，2007，2(4):338-351.

[21]Saurer TB，Ijames SG，Carrigan KA，et al.Neuroimmune mechanisms of opioid-mediated conditioned immunomodulation[J].Brain Behav Immun，2008，22(1):89-97.

[22]Zaborina O，Lepine F，Xiao G，et al.Dynorphin activates quorum sensing quinolone signaling in Pseudomonas aeruginosa[J].PLo S Pathog，2007，3(3):30-35.

[23]Gay PC.Sleep and sleep-disordered breathing in the hospitalized patient[J].Respir Care，2010，55(9):1240-1254.

[24]Petersen JS，Shalmi M，Christensen S，et al.Comparison of the renal effects of six sedating agents in rats[J].Physiol Behav，1996，60(3):759-765.

[25]Song XM，Wang YL，Li JG，et al.Effects of propofol on pro-inflammatory cytokines and nuclear factor kappa β during polymicrobial sepsis in rats[J].Mol Biol Rep，2009，36(8):2345-2351.

[26]Bao HG，Li S.Effects of propofol on the outcomes of rats with sepsis[J].Surg Res，2011，168(1):111-115.

[27]Pratik PP，Robert DS，Timothy DG，et al.Effect of dexmedetomidine versus lorazepam on outcome in patients with sepsis:An a priori-designed analysis of the MENDS randomized controlled trial[J].Critical Care，2010，14(2):38-49.

[28]Richard R Riker，Yahya Shehabi，Paula M Bokesch，et al.Dexmedetomidine vs.midazolam for sedation of critically ill patients:A randomized trial[J].JAMA，2009，301(5):489-499.