銀杏葉提取物的藥理作用及其臨床應(yīng)用研究進(jìn)展※

齊惠珍 周霞瑾 王明霞

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院藥劑科，河北 石家莊 050011)

銀杏葉為銀杏科植物銀杏的葉，性味苦，澀，平，具有斂肺平喘、活血止痛功能，主治肺虛咳喘，臨床可應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈性心臟病、心絞痛、高脂血癥等疾病的治療。銀杏葉提取物(extract of ginkgo biloba，EGb)是從銀杏的干燥葉中提取的有效藥用成分，其主要為黃酮類、萜類內(nèi)酯及有機(jī)酸類等。近年來國(guó)內(nèi)外學(xué)者針對(duì)EGb的化學(xué)成分及藥理作用進(jìn)行了大量研究，對(duì)其臨床應(yīng)用也有了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，現(xiàn)簡(jiǎn)要綜述如下。

1 EGb的化學(xué)組成

EGb是由多種化學(xué)成分組成的活性物質(zhì)，其所表現(xiàn)出的臨床藥效多樣性與其不同活性成分所起的作用有關(guān)。臨床上常用的銀杏葉制劑有注射劑及口服劑，注射劑有銀杏達(dá)莫注射液、舒血寧注射液等，均為EGb的滅菌水溶液;口服劑型有片劑、膠囊劑、滴丸劑等各種劑型。目前研究認(rèn)為，EGb中的主要活性成分有:①黃酮類:主要有三羥黃酮、五羥黃酮、羥基黃酮、山奈素、槲皮素及異鼠李素等，約占EGb總成分24%［1］;②萜內(nèi)酯類:主要包括銀杏內(nèi)酯類和雙葉內(nèi)酯，約占EGb總成分6%［2］;③有機(jī)酸類:主要包括香草酸、原兒茶酸、莽草酸及6-羥基犬尿喹啉酸等，其中唆琳酸屬于興奮性氨基酸拮抗劑，具有減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷和腦部缺血的作用，約占EGb總成分的5% ～10%［3］。此外還含有聚戊烯醇類酯、多糖類、烷基酚酸類化合物及一些其他營(yíng)養(yǎng)成分等［4］。

2 EGb的藥理作用

相關(guān)研究表明，EGb的主要藥理作用與拮抗血小板活化因子(PAF)、清除氧自由基、調(diào)節(jié)興奮性氨基酸的釋放等機(jī)制有關(guān)，活性成分總黃酮醇苷及銀杏內(nèi)脂有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)等作用［5］。

2.1 抗氧化，清除氧自由基 目前研究表明，動(dòng)脈的粥樣硬化、缺氧老化以及神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病乃至腫瘤的發(fā)生發(fā)展均與氧自由基的毒性相關(guān)。黃酮類化合物屬于天然抗氧化劑，能清除羥自由基、脂質(zhì)過氧化自由基、超氧陰離子及一氧化氮等，從而抑制氧自由基反應(yīng)及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，抑制丙二醛等毒性物質(zhì)的產(chǎn)生;同時(shí)參與自由基反應(yīng)酶活性的調(diào)節(jié)，減緩氧自由基和脂質(zhì)過氧化損傷［6］。

2.2 拮抗 PAF，改善血液流變性PAF是通過作用于細(xì)胞膜上的PAF受體而產(chǎn)生生物效應(yīng)，銀杏酮酯作為PAF受體的特異性拮抗劑具有很強(qiáng)的藥理作用，是目前發(fā)現(xiàn)的非常有效的血小板聚集誘導(dǎo)劑［7］。PAF引起的血小板聚集因EGb的拮抗作用，使血漿黏度及全血黏度大大降低，可預(yù)防血小板聚集及血栓素增加［8］。

2.3 保護(hù)心腦血管 國(guó)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，銀杏酮酯可明顯降低兔心肌梗死時(shí)心電圖中異常抬高ST段的幅度及病理性Q波，并能顯著抑制心肌組織中磷酸肌酸激酶的釋放，對(duì)心肌缺血而造成的損傷有很好的保護(hù)作用［9］。藥理研究表明，EGb中的銀杏黃酮有擴(kuò)張冠狀血管及其他血管的作用，10～200 mg/L的銀杏黃酮可以通過釋放血管內(nèi)皮松弛因子和前列環(huán)素而松弛血管，300 mg/L以上的高濃度銀杏黃酮可以抑制內(nèi)皮依賴性舒張，促進(jìn)血管收縮［10］。EGb還能增大大鼠紋狀性多巴胺(DA)含量，降低海馬核5-羥吲哚乙酸含量，對(duì)紋狀體和邊緣系統(tǒng)DA代謝具有一定抑制作用，改善腦功能［11］。

2.4 降低血脂，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化

有研究觀察EGb治療高甘油三脂(TG)血癥的臨床療效，結(jié)果顯示EGb可顯著降低血清TG和低密度脂蛋白膽固醇含量，在大白鼠腹腔內(nèi)注射銀杏葉總黃酮40 d后，檢測(cè)其血清中TG含量明顯降低［12-13］。

3 臨床應(yīng)用

3.1 心腦血管疾病 張榮燦等［14］觀察銀杏葉預(yù)防和治療缺血性腦梗死的臨床療效。對(duì)照組28例采用奧扎格雷鈉靜脈注射治療，治療組31例在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用EGb治療。結(jié)果:治療組治療后臨床神經(jīng)功能缺損改善有效率75.86%，對(duì)照組42.86%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療組腦血流灌注顯像治療后左額顳葉血流灌注恢復(fù)，局部超灌注，對(duì)照組治療后左額顳葉血流灌注改善不明顯。EGb可通過改善血液循環(huán)，從而克服腦循環(huán)障礙，使腦細(xì)胞代謝增加，改善腦部功能。劉靜秋［15］觀察銀杏葉注射液治療不穩(wěn)定性心絞痛的臨床療效。對(duì)照組36例予西醫(yī)常規(guī)治療，治療組42例在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加銀杏葉注射液治療，觀察比較2組治療前后的心絞痛發(fā)作頻率及硝酸甘油用量變化。結(jié)果:治療組總有效率92.90%，對(duì)照組總有效率77.85%，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且治療組在減少心絞痛發(fā)作及降低硝酸甘油用量方面也均優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。韓書芝等［16］探討 EGb對(duì)慢性肺源性心臟病患者急性加重期血小板功能變化的干預(yù)作用。對(duì)照組20例予西醫(yī)常規(guī)治療，治療組20例在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用EGb治療。結(jié)果:治療組治療后血小板胞漿內(nèi)游離鈣離子、血小板表面CD62p明顯低于對(duì)照組(P＜0.05)，一氧化氮含量顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)，說明EGb含有強(qiáng)有力的PAF拮抗劑，可阻止PAF介導(dǎo)的血小板聚集，能有效對(duì)抗肺源性心臟病患者肺動(dòng)脈血栓的形成。

3.2 保護(hù)肝臟 EGb可延緩肝纖維化的形成，具有良好保護(hù)肝臟的作用。肝纖維化使肝內(nèi)的多種細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)均作用于肝星狀細(xì)胞而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的過度分泌，PAE是具有廣泛生物活性的內(nèi)源性磷脂介質(zhì)，可以造成幾乎所有臟器的損害，脂質(zhì)過氧化物(LPO)則可直接刺激膠原基因的轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生，銀杏葉制劑具有清除氧自由基和LPO的作用，其所含的銀杏內(nèi)酯則有抗PAE作用［17-18］。盧艷如等［19］觀察 EGb 對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性肝纖維化的防治作用。結(jié)果顯示EGb組大鼠肝纖維化程度明顯輕于模型對(duì)照組(P＜0.05)，肝羥脯氨酸及丙二醛含量也顯著低于模型對(duì)照組(P＜0.05)，說明EGb可保護(hù)肝細(xì)胞、減輕肝細(xì)胞壞死，對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性肝纖維化具有防治作用。

3.3 腎臟保護(hù)作用 EGb能夠擴(kuò)張血管，降低血液黏稠度，從而抑制血小板聚集，可使紅細(xì)胞變形能力增強(qiáng)，改善血液流變性及血脂代謝，減輕腎小球硬化程度及腎小管的間質(zhì)損害，延緩慢性腎衰竭的進(jìn)程，使血液黏稠度和血漿纖維蛋白原水平有較大的改善［20］。趙潤(rùn)英等［21］研究 EGb 對(duì)大鼠急性腎缺血再灌注損傷的保護(hù)作用。結(jié)果顯示，缺血再灌注損傷后，腎皮質(zhì)丙二醛含量升高，超氧化物歧化酶、Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性下降，血漿尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)水平升高，腎組織出現(xiàn)明顯的病理改變。采用EGb干預(yù)治療后能明顯降低腎皮質(zhì)丙二醛含量，提高超氧化物歧化酶、Na+-K+-ATP酶及Ca2+-ATP酶的活性，降低 BUN及Cr水平，對(duì)大鼠急性腎缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。

3.4 治療視網(wǎng)膜病變 于?。?2］觀察舒血寧注射液聯(lián)合阿司匹林治療糖尿病視網(wǎng)膜病變32例的臨床療效，并與單純采用阿司匹林治療24例對(duì)照觀察。結(jié)果:治療組總有效率88%，對(duì)照組總有效率62%，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療組治療后血糖、胰島素、血脂及血液流變學(xué)指標(biāo)與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。

3.5 輔助治療癌癥作用 研究表明，EGb具有明顯的抗腫瘤及輔助放化療作用［23］，銀杏葉聚戊烯醇對(duì)移植性肝癌有較好的抗癌作用，其構(gòu)型與人體及哺乳動(dòng)物體內(nèi)所含的多萜醇相似，在體內(nèi)參與細(xì)胞膜糖蛋白的代謝，產(chǎn)生保肝、抗癌等一系列生物活性，與抗癌藥物化療及聯(lián)合60鈷放療均具有良好的協(xié)同作用［24］。

3.6 抗輻射作用 輻射可造成機(jī)體輻射損傷，從而使機(jī)體產(chǎn)生大量自由基。因此，防止機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生自由基，對(duì)輻射的防護(hù)具有重要意義。EGb能增加輻射小鼠白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞數(shù)量，減輕輻射對(duì)肝臟合成功能的損傷，同時(shí)通過給機(jī)體補(bǔ)充外源性自由基清除劑及抗氧化劑，從而減少自由基的產(chǎn)生及大量累積，繼而減少輻射對(duì)機(jī)體的損傷程度［25］，是輻射防護(hù)的重要手段之一。

3.7 糖尿病周圍神經(jīng)病變 曹海平等［26］采用 EGb聯(lián)合甲鈷胺片治療糖尿病周圍神經(jīng)病變36例，并與單純采用甲鈷胺片治療28例對(duì)照觀察。結(jié)果:治療組36例，顯效22例，有效10例，無效4例，總有效率88.9%;對(duì)照組28例，顯效8例，有效10例，無效10例，總有效率64.3%。2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組。劉英芹等［27］觀察銀杏達(dá)莫注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效。對(duì)照組34例采用西醫(yī)常規(guī)治療，治療組34例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用銀杏達(dá)莫注射液治療。觀察比較2組治療后的臨床癥狀、體征及感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化。結(jié)果:治療組臨床癥狀、體征改善總有效率89.0%，對(duì)照組總有效率61.3%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);治療組感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善總有效率55.9%，對(duì)照組20.6%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。銀杏達(dá)莫注射液治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床療效確切可靠。

4 結(jié)語

目前，隨著國(guó)內(nèi)外對(duì)EGb相關(guān)研究的不斷深入，其臨床應(yīng)用也越來越廣泛，且不良反應(yīng)少見，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，同時(shí)也為中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究與發(fā)展提供了良好的借鑒參考。此外，有必要加強(qiáng)我國(guó)對(duì)銀杏葉相關(guān)藥物制劑、藥理作用等的進(jìn)一步研究，結(jié)合目前實(shí)際應(yīng)用及生產(chǎn)工藝水平，增強(qiáng)我國(guó)同類產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，為人類健康做出貢獻(xiàn)。

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