ACTH非依賴性腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)樣增生的病因及診斷

張 君，林師帥，徐培元

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科 河南鄭州 450052)

近年來，隨著影像學診斷技術(shù)及生化檢測技術(shù)的發(fā)展，腎上腺增生的檢出率不斷增加。但在臨床工作中，部分ACTH非依賴性腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)樣增生患者，由于臨床表現(xiàn)較輕或隱匿，無典型臨床癥狀，且部分患者的內(nèi)分泌及CT檢查未見明顯異常，給術(shù)前臨床診斷帶來了一定的困難?；仡櫼酝嚓P(guān)文獻資料，就ACTH非依賴性腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)樣增生的病因及診斷相關(guān)問題進行總結(jié)和討論。

1 ACTH非依賴性腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)樣增生

1.1 病因 ACTH非依賴性腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)樣增生(AIMAH)屬于庫欣綜合征的一種。其發(fā)病率較低，所占庫欣綜合征比例不到1%［1］，男女發(fā)病率未見明顯的差別［2］。其病因仍不明確，既往認為其是由ACTH依賴性逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)锳CTH非依賴性，但近來多數(shù)學者否定此觀點，研究表明其可由ACTH以外因素，如精氨酸加壓素(AVP)、抑胃肽(GIP)、兒茶酚胺(CA)等受體的異位表達導致，這些受體與ACTH受體均屬于G蛋白偶聯(lián)受體，當上述激素作用于受體時，亦會刺激腎上腺激素分泌增加，最終導致腎上腺細胞增生［3］。此外，研究發(fā)現(xiàn)腎上腺髓質(zhì)嗜鉻組織可分泌ACTH作用于皮質(zhì)［4］，還可分泌腎上腺素直接興奮腎臟β受體，刺激腎素分泌，進而促進球狀帶增生［5］。Vezzosi等［6］研究表明其是一種常染色體顯性遺傳病。病理研究表明，隨著年齡的增長，腎上腺包膜血管硬化，血供減少，導致局部皮質(zhì)萎縮，刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸，反饋引起周圍細胞增生，分泌亢進［7］。

1.2 診斷依據(jù) AIMAH的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學檢查。

1.2.1 臨床表現(xiàn):AIMAH可引起多種癥狀，分為原發(fā)性醛固酮增多癥(PHA)、皮質(zhì)醇癥和兒茶酚胺癥。①PHA的主要臨床表現(xiàn)是高血壓和低血鉀?；颊呖赡苓€有如下癥狀:頭痛、肌肉無力和抽搐、乏力、肢體容易麻木等。②皮質(zhì)醇癥的主要臨床表現(xiàn)是滿月臉、水牛背、皮膚紫紋，高血壓和糖尿病亦較常見。此外，部分患者還有月經(jīng)紊亂，少數(shù)甚至可出現(xiàn)類似狂躁、憂郁的表現(xiàn)，嚴重的可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松等。③兒茶酚胺的主要臨床表現(xiàn)為高血壓，可為持續(xù)性和陣發(fā)性，并可伴有典型頭痛、心悸、多汗“三聯(lián)征”［8］。

1.2.2 實驗室檢查:理論上講實驗室檢查對本病的診斷可提供定性依據(jù)。PHA實驗室檢查可發(fā)現(xiàn)腎素活性降低，醛固酮水平升高，而血漿醛固酮/腎素活性比值(ARR)升高。此外，我們還可以通過鈉鹽負荷試驗及氟氫可的松抑制試驗來確診，后者是診斷原醛的最敏感的方法，但特異性較前者低。醛固酮臥立位試驗亦是一種有效診斷方法。亦有國外報道建議將腎上腺靜脈取樣(AVS)作為原醛癥的常規(guī)檢查［9］。趙家勝等［10］研究表明AVS的準確度達到了94.4%，診斷價值明顯優(yōu)于腎上腺CT，且比較安全。皮質(zhì)醇癥可通過血漿皮質(zhì)醇及晝夜節(jié)律測定、24 h尿游離皮質(zhì)醇測定及大、小劑量地塞米松抑制試驗來診斷。血游離皮質(zhì)醇升高、皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律消失。24 h尿游離皮質(zhì)醇升高，且2次以上超過正常上限5倍以上，即可確診庫欣綜合癥，但此項檢查與飲水、腎功能狀況、妊娠相關(guān)，因此有一定的假陰性和假陽性結(jié)果。庫欣病大劑量地塞米松試驗被抑制，而腎上腺本身病變則不被抑制。

1.2.3 影像學檢查:超聲檢查常被用來作為腎上腺疾病的篩選檢查。CT可以清楚的顯示腎上腺解剖形態(tài)及微小病變。影像學上常以“腎上腺肢體厚度大于同側(cè)膈肌腳厚度”作為診斷腎上腺增生的標準，但近年來研究表明以“肢體厚度大于5 mm”作為診斷標準可明顯提高診斷的特異性［11］。方文強等［12］研究則以“左側(cè)腎上腺體部最大厚度大于0.795 cm”作為腎上腺彌漫性增生的定量診斷標準。增生多為雙側(cè)，CT上可表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺均勻性增粗，邊緣膨隆，但形態(tài)通常正常，可伴有多發(fā)結(jié)節(jié)，甚至表現(xiàn)為單發(fā)結(jié)節(jié)灶。宋琦［13］研究認為增生結(jié)節(jié)融合形成“塵姜樣”改變，為本病的特征性影像學表現(xiàn)。Heinz-Peer等［14］認為CT的敏感性與特異性均超過95%。亦有報到認為CT對腎上腺皮質(zhì)增生的診斷敏感性為83%，特異性為81.5%，定型正確診斷率為81.5%［15］。而 ECT 同位素顯影能綜合判斷腎上腺激素分泌的功能和定位，具有特別的診斷意義［16］。

2 診斷存在問題

2.1 癥狀方面 綜上所述，3種綜合癥中均有高血壓癥狀，而在臨床工作中，大部分患者僅表現(xiàn)為高血壓或僅表現(xiàn)為頭暈、頭痛、糖尿病等，未見明顯的典型癥狀，其原因可能是皮質(zhì)增生主要引起細胞數(shù)目增多，但細胞的合成能力未見明顯增加，導致臨床表現(xiàn)相對不明顯［17］，有學者稱之為亞臨床綜合征。Ohashi等［18］報道1例患者隨訪7 a才出現(xiàn)典型癥狀，說明部分皮質(zhì)增生患者病程進展緩慢，患者就診時病變處于早期階段，因此臨床表現(xiàn)不明顯。另外，臨床上大部分腎上腺增生癥患者呈多樣化、復雜化表現(xiàn)，既有原醛癥又有皮質(zhì)醇癥表現(xiàn)，其原因可能是由于腎上腺增生引起的激素分泌增加并非單一某個帶激素的升高，而是各種皮質(zhì)激素同時升高，即可表現(xiàn)為以某個帶分泌的激素升高為主，又可表現(xiàn)為各個帶分泌的激素不同程度的升高。另一方面原因可能是患者本身合并其它神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病或患者口服藥物引起一些不典型癥狀。Dobbie［7］研究發(fā)現(xiàn)腎上腺增生患者中，伴有高血壓者占50%，腎上腺增生是人體衰老的表現(xiàn)之一，與腎上腺皮質(zhì)血管動脈硬化有關(guān)但并不一定導致腎上腺功能亢進及高血壓。而張德強［19］認為高血壓作為腎上腺功能亢進的表現(xiàn)之一，與腎上腺增生并不存在必然聯(lián)系，腎上腺性高血壓的診斷必須建立在腎上腺激素分泌增多的基礎(chǔ)之上。因此我們不能單純根據(jù)臨床表現(xiàn)來做出準確的臨床診斷，需結(jié)合相關(guān)內(nèi)分泌檢測。

2.2 內(nèi)分泌檢查方面 通常腎上腺增生會導致激素水平的改變，但臨床上部分患者其內(nèi)分泌檢查無異常，這可能與激素的周期性分泌有關(guān)［20］，說明在腎上腺增生病人中，激素水平的升高并非持續(xù)性的。亦有可能是前面所提到的，皮質(zhì)增生時細胞數(shù)量增多，而細胞合成能力未見明顯增加［17］。另一方面可能是增生的細胞主要是間質(zhì)細胞，無內(nèi)分泌功能。另外受到神經(jīng)、環(huán)境及情緒等因素影響，激素的分泌亦會有波動。因此，臨床上部分患者需多次抽血檢測激素分泌狀況，對于內(nèi)分泌檢測無異?；颊?，亦不能完全排除腎上腺增生，須進一步行CT等影像學檢查。

2.3 影像學檢查方面 臨床中有部分患者僅有臨床表現(xiàn)和內(nèi)分泌檢查異常，影像學檢查中未發(fā)現(xiàn)明顯異常，這可能是由于腎上腺病變較輕，僅為鏡下改變，病理改變還沒有達到能引起其形態(tài)改變的程度。只有在皮質(zhì)厚度明顯增加時增生才能被CT檢出，這也說明病理改變先于形態(tài)改變。此外，正常腎上腺及膈肌變異較大，不能單憑具體測量指標來診斷，需要綜合腎上腺的形態(tài)及臨床表現(xiàn)來做出診斷。相反，部分患者影像學檢查發(fā)現(xiàn)異常，而無臨床癥狀及內(nèi)分泌檢查異常，可能是腎上腺增生以無功能細胞為主，無分泌功能，或者是機體轉(zhuǎn)移性占位。因此，即使腎上腺形態(tài)及大小未見異常者，也不能排除腎上腺增生，最終診斷需依靠病理結(jié)果。

3 結(jié)論

AIMAH臨床表現(xiàn)隱匿，對于患有難治性高血壓或間斷頭暈、頭痛、糖尿病等不典型癥狀患者，藥物治療效果欠佳時，要考慮到腎上腺是否存在病變，給予腎上腺相關(guān)內(nèi)分泌及影像學檢查。此外，由于其臨床表現(xiàn)與內(nèi)分泌檢測、影像學檢查存在不一致情況，對于腎上腺增生的診斷需要結(jié)合患者臨床表現(xiàn)，排除腎上腺以外病變，同時必須行內(nèi)分泌等相關(guān)實驗室檢查，并給與CT等相關(guān)影像學檢查，不能單憑一方面的異常來診斷，需綜合上述3方面因素，做出正確臨床診斷，但最終診斷需要靠病理結(jié)果。

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