腦梗死治療中臨床常用藥物的療效及安全性

韓萬隆，王 蕾，李 杰

缺血性腦血管病分為暫時(shí)性缺血發(fā)作(TIA)和腦梗塞，是危害人類生命與健康的三大疾病之一，具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高和復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)。當(dāng)其急性發(fā)作時(shí)，保持腦血流量和保護(hù)腦組織是治療的主要目的［1］。當(dāng)前，腦梗死急性期仍以溶栓劑促進(jìn)血管再通作為臨床首選。通過對(duì)閉塞的顱內(nèi)動(dòng)脈的再通治療，早期恢復(fù)梗塞區(qū)域的血供，可使缺血半暗區(qū)受損的神經(jīng)細(xì)胞逆轉(zhuǎn)正常，恢復(fù)神經(jīng)功能，減少臨床神經(jīng)學(xué)方面的致殘［2］。遺憾的是，大多數(shù)患者發(fā)病后由于治療時(shí)間的相對(duì)延遲，錯(cuò)過了最佳時(shí)間窗，使梗塞再通率受到極大影響。因而，針對(duì)腦梗塞不同病理生理環(huán)節(jié)的治療藥物備受醫(yī)藥界的關(guān)注。目前腦梗塞應(yīng)用血管擴(kuò)張的療效還缺乏循證的臨床指南，基于血管擴(kuò)張劑可能引發(fā)腦內(nèi)盜血的擔(dān)憂，臨床使用慎之又慎，具有改善循環(huán)作用的血管擴(kuò)張劑的選用需要足夠的臨床實(shí)踐的支持。本文就具有應(yīng)用前景的幾種血管擴(kuò)張劑和血小板聚集抑制劑治療腦梗死的臨床療效及其安全性作一綜述。

1 煙酸占替諾(Xanthinol Nicotinate)

缺血性腦血管病主要的病理基礎(chǔ)是腦動(dòng)脈粥樣硬化引起血栓形成、管腔狹窄或閉塞，導(dǎo)致腦血流灌注障礙所致。煙酸占替諾具有降低腦和外周血管阻力，改善血液流變學(xué)，促進(jìn)代謝，改善腦功能的作用［1］。其血液動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是，開放關(guān)閉的毛細(xì)血管，使血液側(cè)向或反向流入阻塞的遠(yuǎn)端血管，以持續(xù)重復(fù)增進(jìn)血液灌注量，再經(jīng)反射使小動(dòng)脈和動(dòng)脈自然擴(kuò)張，在減低周邊血管抗力的同時(shí)不影響動(dòng)脈壁張力，對(duì)血壓影響甚微，彌補(bǔ)了其他血管擴(kuò)張劑容易造成血管破裂的不足;促進(jìn)側(cè)支循環(huán)，改善病灶區(qū)血液供給，促進(jìn)血管細(xì)胞新陳代謝功能的恢復(fù)和神經(jīng)傳導(dǎo)功能的正常發(fā)揮，有效避免腦血管病后遺癥的發(fā)生和發(fā)展;增加心臟輸出量，不加重心肌負(fù)擔(dān)。這種作用可使心輸出量增加100%，血流加速50%～100%，靜脈壓和肺動(dòng)脈壓減低20%，更有益于伴有心臟疾病的患者的治療。血液生化學(xué)作用是，激活乙酰化酶，促進(jìn)脂肪代謝，清除血中過高的血脂后，間接改善組織代謝;持續(xù)降低血中纖維蛋白原，但不會(huì)降至正常水平以下;可減少紅細(xì)胞的凝集傾向，預(yù)防血栓形成，高劑量時(shí)尚可促進(jìn)溶栓，且可避免溶栓引起的腦出血傾向。

煙酸占替諾最初由德國WULFIN 公司生產(chǎn)。其在血液動(dòng)力學(xué)和生化學(xué)的雙重作用及良好的臨床療效，在歐洲諸國得以廣泛應(yīng)用。匯總資料表明，臨床療效中腦梗塞的總有效率高達(dá)91.5%，對(duì)缺血性中風(fēng)癥狀和體征的改善率分別為:耳鳴93.7%，眩暈93.1%，上肢肌力83.4%，下肢肌力89.2%，感覺障礙87.3%，語言障礙80.4%。并未直接導(dǎo)致近期并發(fā)癥及遠(yuǎn)期死亡率增加，而致殘率明顯降低，生活質(zhì)量提高。煙酸占替諾的毒副作用報(bào)道較少，常見不良反應(yīng)有部分患者用藥早期可出現(xiàn)面部潮紅、口干、胸悶、皮疹等［1］。未見嚴(yán)重不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道。治療組雖無繼發(fā)性腦出血及其他臟器出血發(fā)生，基于安全，急性心肌梗塞、出血性腦血管病急性期、各種急性出血性疾病、二尖瓣狹窄及明顯的心功能不全者應(yīng)禁用。因無全面的安全性評(píng)估，故孕婦、哺乳期婦女及兒童亦應(yīng)禁用。消化性潰瘍及血壓不穩(wěn)者慎用。由于受專利技術(shù)的制約，國內(nèi)僅有有限的生產(chǎn)能力，其臨床應(yīng)用并未形成規(guī)模。

2 氯吡格雷(Clopidogrel)

基礎(chǔ)研究認(rèn)為，血小板粘附在異?；驌p傷的內(nèi)皮表面后，血小板互相聚集(第一相聚集)，并釋放出二磷酸腺苷(ADP)，它使更多的血小板發(fā)生更致密的聚集，(第二相聚集)，形成牢固而不能解聚的團(tuán)塊(血栓)［1］。氯吡格雷是新一代的血小板聚集抑制劑，可拮抗ADP 所致的血小板聚集。其作用機(jī)制在于與血小板的ADP 受體結(jié)合，進(jìn)而ADP 介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb/IIIa 復(fù)活物的活化受阻，因而血小板聚集被抑制。有學(xué)者認(rèn)為，氯吡格雷是強(qiáng)效血栓素合成酶抑制劑，與阿司匹林的作用機(jī)制相似，能抑制血栓素A2(TXA2)生成，同時(shí)能促進(jìn)具有抑制血小板聚集和血管擴(kuò)張作用的前列腺素的生成，從而能有效抑制凝血過程，并通過打破凝血平衡使已形成的血栓溶解。早期資料提示，氯吡格雷可能具有抗炎作用［3］。正在進(jìn)行的32 個(gè)國家768 個(gè)地區(qū)有癥狀患者和無癥狀高?；颊呗冗粮窭子糜诟叨葎?dòng)脈粥樣硬化血栓形成危險(xiǎn)和缺血的穩(wěn)定性處理及規(guī)避(CHARISMA)試驗(yàn)一旦完成，有可擴(kuò)展氯吡格雷的治療范圍。

基礎(chǔ)研究表明，缺血性腦血管病(ICVD)與血小板功能異常密切相關(guān)。而血小板的活性和聚集在其發(fā)生和發(fā)展以及斑塊破裂后的血栓形成過程中起重要作用?？寡“逯委熆梢种蒲“骞δ?，從而縮小梗死體積和預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中。Sanossian 將260 例患者根據(jù)發(fā)病前服用和未服用抗血小板藥物分為兩組，抗血小板治療組92 例和非抗血小板治療組168 例對(duì)比后得出結(jié)論，卒中發(fā)病前服用抗血小板藥物，能降低無卒中發(fā)生率或短暫性腦缺血發(fā)作患者的缺血性卒中嚴(yán)重程度，而無論發(fā)病前是否有腦血管事件，卻能增加出院轉(zhuǎn)歸良好的可能性。一般單劑量口服75mg/d，即可抑制血小板聚集，達(dá)到穩(wěn)定的抗栓活性。隨著劑量增大，出現(xiàn)出血時(shí)間的穩(wěn)定延長(zhǎng)。氯吡格雷治療近期缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)高?；颊叩膭?dòng)脈粥樣硬化性血栓形成(AT)研究中，將7599 例近期卒中或TIA 患者隨機(jī)分為氯吡格雷75 mg/d;氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林75 mg/d，2 組通過18 d 隨訪，氯吡格雷組發(fā)生顱內(nèi)出血25 例，聯(lián)合治療組發(fā)生40 例，2 組致死性出血風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率有顯著差異。

先前臨床多以阿司匹林口服為之，應(yīng)用中諸多不良反應(yīng)的出現(xiàn)而存在爭(zhēng)議。Hankey 等［4］認(rèn)為，與阿司匹林相比，氯吡格雷對(duì)多發(fā)性缺血卒中的預(yù)防效果更佳，每100 例患者可減少16 例卒中復(fù)發(fā)，并且上消化道出血等胃腸道不良反應(yīng)較小。CARESS 研究［5］表明，氯吡格雷可有效預(yù)防早期卒中。CAPRIE 證實(shí)，缺血性事件高?；颊咧新冗粮窭?5 mg/d 與阿司匹林325 mg/d 相比較，在降低缺血性卒中，心肌梗死或血管性死亡聯(lián)合轉(zhuǎn)歸指標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)方面，19 185 例患者分組對(duì)比結(jié)果，兩者總體安全性相當(dāng);在降低動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病患者缺血性卒中或血管性死亡的聯(lián)合用藥方面優(yōu)于阿司匹林，其血管性死亡和缺血性卒中的相對(duì)危險(xiǎn)減少8.7%;與阿司匹林+安慰劑相比，阿司匹林+氯吡格雷能使包括非致死性卒中或血管性死亡在內(nèi)的主要轉(zhuǎn)歸指標(biāo)的相對(duì)危險(xiǎn)度降低20%。聯(lián)合治療使卒中的相對(duì)危險(xiǎn)度降低14%［6］?？寡“寰奂幬锫冗粮窭自谧渲蓄A(yù)防中的益處已得到證實(shí)，有可能降低卒中的嚴(yán)重程度。有研究證明，血漿血友病因子(vWF)水平與缺血性卒中的發(fā)病相關(guān)［7-8］。急性腦梗死患者vWF 水平明顯升高，并且與患者臨床神經(jīng)功能缺損程度和腦梗死面積呈正相關(guān)，提示vWF 水平可能為腦梗死的重要危險(xiǎn)因素［9］。由于卒中的嚴(yán)重程度與臨床轉(zhuǎn)歸有關(guān)，因此在發(fā)病前服用常規(guī)劑量的氯吡格雷已被臨床接受。

3 丁咯地爾(Buflomedil)

丁咯地爾通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制α-腎上腺素能受體，抑制血管收縮，抑制血小板聚集，降低血液黏度，改善血液流動(dòng)性，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力［1］。腦梗塞后常伴有腦循環(huán)動(dòng)力學(xué)改變，病灶區(qū)域血流降低微循環(huán)障礙。丁咯地爾能有效改善受損的腦血管微循環(huán)的血流灌注，降低腦血管的外周阻力，從而達(dá)到搶救缺血半暗區(qū)，減輕神經(jīng)功能缺損程度，改善腦功能，提高患者的運(yùn)動(dòng)功能與生活自理能力。歐陽等［10］使用丁咯地爾200 mg 加生理鹽水300 ml 靜滴，40 滴/min，qd，15 d 與低分子右旋糖酐加復(fù)方丹參對(duì)照觀察50 例，治療組總有效率90%，對(duì)照組75%，2 組比較有顯著性差異(P＜0.05)。按第四次全國腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂標(biāo)準(zhǔn)比較，治療前后神經(jīng)功能缺損積分減少及生活能力改善有顯著性差異(P＜0.01)。靜滴(6滴/min)過程中有例出現(xiàn)面部潮紅，減慢滴速后癥狀消失，提示應(yīng)緩慢滴注;1 例輕度頭暈，次日癥狀消失。陳杭英等［11］將150 例患者隨機(jī)分為3 組:分別于發(fā)病1～6 d(60 例)、7～9 d(48 例)、10～12 d(42 例)，使用丁咯地爾200 mg，靜滴，qd，15 d，觀察進(jìn)展性腦梗塞發(fā)生率及療效。結(jié)果顯示，療程7 d 內(nèi)進(jìn)展性腦梗死發(fā)生率1～6 d 組36.67%，明顯高于7～9 d 組12.5%、10～12 d 組11.9%，有顯著性差異(P＜0.01);1～6 d組病性惡化患者中輕型2 例、中型12 例、重型8 例。病程1月時(shí)，顯效率和總有效率3 組依次為53.33%和63.33%、75%和85.42%、80.95%和88.10%。提示6 d 內(nèi)中、重度患者不宜使用，1 周后使用相對(duì)安全且療效好。

胡昔權(quán)等［12］，臨床觀察42 例，沒有1 例患者，因不能耐受藥物的不良反應(yīng)而停藥。治療過程中出現(xiàn)頭暈3 例、頭痛1例、心悸2 例、惡心1 例，調(diào)慢滴速后，均能耐受繼續(xù)治療，滴注結(jié)束后1～2 h 內(nèi)恢復(fù)。放射性追蹤顯示，丁咯地爾能有效地增加病變區(qū)腦血管的灌流量，特別是缺血缺氧越嚴(yán)重的部位，血液供應(yīng)量增加越多，而對(duì)正常的腦血管沒有影響，因而不會(huì)發(fā)生腦內(nèi)盜血現(xiàn)象。治療前后各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查均未見異常變化，說明該藥安全性良好。

Rothwell 等［13］對(duì)2416 例卒中患者資料進(jìn)行回顧總結(jié)，發(fā)現(xiàn)23%在卒中前30 d 內(nèi)有TIA 史，TIA 后卒中比率中再次卒中的發(fā)生率更高。對(duì)缺血性卒中后，缺血中心區(qū)由于腦血流嚴(yán)重不足或完全缺血導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡，而缺血半暗帶由于側(cè)支循環(huán)的存在仍可獲得部分血液供應(yīng)，一些神經(jīng)元一般經(jīng)過1～2 d 才出現(xiàn)遲發(fā)性神經(jīng)元退化變性，即細(xì)胞凋亡［14］。腦梗塞最終的病理生理結(jié)果是腦組織的缺血與缺氧。美國國立衛(wèi)生研究院的卒中溶栓研究發(fā)現(xiàn)，在時(shí)間窗早期(1.5h 內(nèi))溶栓者的近期和遠(yuǎn)期神經(jīng)功能均較晚溶栓者好，且腦出血發(fā)生率不增加。超過了溶栓時(shí)間窗，腦組織得不到有效的血流灌注，將導(dǎo)致神經(jīng)組織的缺血壞死。其血流降低的程序和缺血持續(xù)時(shí)間決定著腦組織損傷程度。及時(shí)給予溶栓劑和適宜和血管擴(kuò)張劑，可使局部下降的腦血流回升，命名組織的缺血程序減輕，從而使部分組織避免嚴(yán)重缺血而壞死。腦梗塞急性期血管擴(kuò)張劑和應(yīng)用尚無定論。有學(xué)者認(rèn)為，它能使病灶之外的非缺血區(qū)域的血管擴(kuò)張而產(chǎn)生腦內(nèi)盜血引發(fā)缺血性腦水腫(急性腦梗塞致死的常見原因之一)，故建議血管擴(kuò)張劑于病程2 周后使用為宜，以避免腦內(nèi)盜血現(xiàn)象。亦有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)梗塞面積小、起病緩慢者適時(shí)使用適宜于病理生理環(huán)節(jié)的血管擴(kuò)張劑，能減輕腦缺血程度，促使病灶缺血組織及早得到基本的血液再供應(yīng)，以減輕腦損傷程度，得以改善患者后遺癥狀，以期降低致殘率和復(fù)發(fā)率。而改善或維護(hù)患者的神經(jīng)功能正是溶栓后康復(fù)治療的最終目的［15］。

當(dāng)前，全球范圍內(nèi)對(duì)腦梗的治療中血管擴(kuò)張劑和血小板聚集抑制劑的臨床應(yīng)用研究和探索依然在緩慢推進(jìn)。煙酸占替諾具有降低腦和外周圍血管阻力，改善血液流變學(xué)，促進(jìn)代謝，改善腦功能的作用。氯吡格雷具有抑制血小板聚集和血管擴(kuò)張作用，在卒中預(yù)防中的益處已得到證實(shí)，有可能降低卒中的嚴(yán)重程度。理論上可以改善缺血性卒中患者的轉(zhuǎn)歸。然而是，急性缺血性卒中(AIS)患者使用該類藥物的安全性和有效性尚缺乏同期或歷史對(duì)照的前瞻性系列病例報(bào)道和大樣本的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［16-17］。缺血性卒中診斷水平的發(fā)展日新月異，但臨床手段卻相對(duì)滯后［18］。就藥物治療而言，溶栓、降纖、抗凝等均有許多臨床問題疏漏。讀者若應(yīng)用上述資料時(shí)，盡可能地參考新的準(zhǔn)確的資料加以確認(rèn)，以免誤導(dǎo)。

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