尤瑞克林的臨床應(yīng)用進(jìn)展

高春燕 英俊岐

尤瑞克林即人尿激肽原酶(HUK)，為組織型激肽原酶，能裂解激肽原，產(chǎn)生激肽。激肽與激肽受體結(jié)合可發(fā)揮腦保護(hù)作用。其作用機(jī)制可能有以下幾方面:(1)組織型激肽原酶是一種絲氨酸蛋白水解酶，可使激肽原釋放具有舒張血管效應(yīng)的激肽?？蛇x擇性擴(kuò)張缺血腦組織微血管，具有改善局部腦血流量，減少缺血半暗帶作用。(2)具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用:HUK通過抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)干細(xì)胞增殖、遷移，并分化為成熟神經(jīng)元，從而起到神經(jīng)修復(fù)作用［1，2］。(3)HUK注射液還具有增強(qiáng)纖溶活性、抑制血小板聚集反應(yīng);抗氧化;改善血管內(nèi)皮功能;抑制單核細(xì)胞趨化因子蛋白水平升高和單核/巨噬細(xì)胞在缺血區(qū)的聚集，對血管平滑肌細(xì)胞的影響等。HUK是近年來國內(nèi)研發(fā)的I類新藥，經(jīng)《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2010年版)》［3］推薦用于急性期治療。近幾年，在臨床應(yīng)用廣泛，現(xiàn)綜述如下。

1 改善腦梗死的神經(jīng)功能缺損

1.1 超早期缺血性卒中 閆欣等［4］在2例超早期腦梗死患者使用rt-PA溶栓的同時(shí)，聯(lián)合使用HUK治療，神經(jīng)功能明顯恢復(fù)，上下肢肌力迅速好轉(zhuǎn)，取得了很好療效，而且未發(fā)生出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，說明在溶栓治療盲區(qū)，使用HUK可以提高溶栓治療效果，且安全有效。但尚需大規(guī)模的臨床研究予以證實(shí)。

1.2 進(jìn)展性腦梗死 進(jìn)展性腦梗死在急性腦梗死患者中約占26%～43%，是卒中患者致殘或致死的重要原因。有研究將進(jìn)展性腦梗死患者隨機(jī)分為HUK治療組和對照組，利用神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)評估療效，結(jié)果治療組總有效率為96.2%，對照組為70.3%［5］。說明 HUK 能有效地改善進(jìn)展性腦梗死的神經(jīng)功能缺損。

1.3 大面積腦梗死 范蓉等［6］將30例大面積腦梗死患者隨機(jī)分為HUK治療組和對照組，治療后14 d 2組美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評分較治療前均下降，但HUK組優(yōu)于對照組，且總有效率、顯效率顯著高于對照組，病死率較對照組降低;2組在治療后3個(gè)月日常生活活動(dòng)能力(ADL)評分較14 d時(shí)均有所改善，但HUK組改善更明顯(P＜0.05)。

1.4 急性再發(fā)腦梗死 HUK主要影響微循環(huán)，對血小板活化的抑制較溫和，急性期應(yīng)用無出血危險(xiǎn)，在患者腦部已有梗死病史的基礎(chǔ)上，不會(huì)發(fā)生顱內(nèi)盜血，對腦的灌注量沒有影響。有研究采用前瞻隨機(jī)對照研究方法，應(yīng)用HUK治療急性再發(fā)腦梗死患者50例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HUK治療組治療14 d后NIHSS評分較治療前和應(yīng)用丹參注射液組明顯改善(P ＜0.05)［7］。

1.5 急性大腦中動(dòng)脈腦梗死 Xia等［8］采用大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞模型，于缺血再灌注后向側(cè)腦室內(nèi)注入腺病毒轉(zhuǎn)染的人組織型激肽原酶基因，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組缺血腦組織表達(dá)人組織型激肽原酶，第9天腦梗死體積較對照組顯著縮小，運(yùn)動(dòng)功能幾乎完全恢復(fù)至正常水平。Simone［9］研究顯示，22例較大梗死灶的大腦中動(dòng)脈閉塞患者較14例正常成人，其組織型激肽釋放酶系統(tǒng)明顯激活，組織型激肽原酶濃度成升高趨勢，胰激肽濃度升高，而緩激肽和血漿激肽原酶活性無明顯差別。魏立平等［10］觀察到HUK和巴曲酶聯(lián)合治療組有11例在第1周內(nèi)癥狀即有明顯好轉(zhuǎn)，第2周癥狀改善更加明顯，而對照組僅有4例有所好轉(zhuǎn)。

1.6 急性后循環(huán)梗死 有學(xué)者對急性后循環(huán)腦梗死患者，在基礎(chǔ)治療的同時(shí)加用HUK，2組患者治療14 d后NIHSS評分均降低，且90 d后Barthel指數(shù)(BI)升高，HUK治療組臨床療效優(yōu)于對照組(P＜0.05)。表明早期靜脈應(yīng)用HUK治療急性后循環(huán)腦梗死，能提高治療的有效率，降低卒中的致殘率，改善臨床預(yù)后［11］。

1.7 基底動(dòng)脈尖綜合征 基底動(dòng)脈尖綜合征是一種難治性腦血管病，有研究應(yīng)用HUK+巴曲酶治療基底動(dòng)脈尖綜合征患者，觀察治療前后NIHSS評分的變化。結(jié)果顯示聯(lián)合治療組神經(jīng)功能明顯改善，優(yōu)于巴曲酶組和對照組(P=0.004)［12］。

1.8 內(nèi)囊預(yù)警綜合癥后腦梗死 付勝奇等［13］將內(nèi)囊預(yù)警綜合癥進(jìn)展為腦梗死的患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用HUK，連續(xù)用藥14 d，結(jié)果顯示:2組3個(gè)月后NIHSS分值下降，BI分值增加，治療組治療后3個(gè)月NIHSS評分較對照組低，BI評分較高(P ＜0.01)。

2 預(yù)防血管性癡呆

缺血性腦卒中不僅可引起肢體功能障礙，而且還可導(dǎo)致血管性認(rèn)知功能障礙。有研究將98例缺血性腦卒中患者隨機(jī)分為聯(lián)合HUK治療組與對照組，分別于治療21 d及3個(gè)月后對2組患者采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)、簡明智能狀態(tài)量表(MMSE)、威斯康星卡片分類測驗(yàn)(WCST)進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測驗(yàn)，評估執(zhí)行功能。結(jié)果顯示:在21 d測試中，治療組僅在WCST中持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)少于對照組，完成分類數(shù)多于對照組(P＜0.05)，但在3個(gè)月后，治療組MoCA總分高于對照組(P ＜0.01)，治療組MMSE成績顯著高于對照組(P ＜0.05)，治療組錯(cuò)誤應(yīng)答數(shù)明顯減少(P＜0.05)，持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)也明顯減少(P ＜0.01)，完成分類數(shù)增多(P ＜0.01)。提示HUK可有效地減少卒中后執(zhí)行功能障礙，預(yù)防血管性認(rèn)知功能障礙的發(fā)生［14］。

3 抗動(dòng)脈粥樣硬化，改善血管內(nèi)皮功能

3.1 對血糖的影響 在糖尿病小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，針對缺血區(qū)的自發(fā)的毛細(xì)血管和細(xì)動(dòng)脈生長明顯減少。內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的過度激活也加重了微血管的不穩(wěn)定狀態(tài)。用人組織激肽原酶(HTK)基因治療可以誘導(dǎo)小鼠對缺血刺激作出反應(yīng)，適當(dāng)?shù)难苄律种频蛲?，減少和恢復(fù)微脈管稀薄狀態(tài)［15］，最終使得糖尿病小鼠的灌注恢復(fù)或接近非糖尿病小鼠。朱艷棟等［16］將60例糖尿病合并急性腦梗死患者隨機(jī)分為HUK治療組及對照組，于治療前、治療后第15天進(jìn)行NIHSS評分，同時(shí)隔日監(jiān)測空腹血糖(FPG)及餐后2 h血糖(2 hPG)。結(jié)果顯示:治療組治療后患者NIHSS評分較對照組明顯下降(P＜0.05)，2組治療后血糖均明顯下降，但治療組下降更明顯。另有一項(xiàng)研究中HUK治療組與對照組間血糖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(FPG比較P=0.452，餐后 2 h 血糖比較 P=0.213)［17］。HUK 對血糖是否有影響，還有待進(jìn)一步研究。

3.2 對血脂的影響 血脂代謝紊亂是腦卒中、冠心病等獨(dú)立而重要的危險(xiǎn)因素。有臨床研究將60例腦梗死患者隨機(jī)分為HUK組和對照組，應(yīng)用酶法、免疫抑制法及化學(xué)修飾法檢測血脂。結(jié)果顯示:與對照組比較及HUK組治療前比較，HUK組治療后 TC、TG、LDL-C水平下降，HDL-C 升高(P ＜0.05)。表明HUK可改善腦梗死患者的血脂紊亂，具體影響途徑尚有待進(jìn)一步研究［18］。

3.3 對急性腦梗死炎性反應(yīng)物及血管內(nèi)皮的影響 缺血?jiǎng)游锬Ｐ椭凶C實(shí)HUK能夠保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，提高內(nèi)皮細(xì)胞存活率，促進(jìn)新生血管形成及側(cè)支循環(huán)開放;能減少炎癥細(xì)胞浸潤，縮小梗死面積及減輕腦水腫，能夠促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞向缺血區(qū)的遷移，保護(hù)因缺血瀕臨壞死的神經(jīng)細(xì)胞［8］。李淞等［19］將121例急性腦梗死患者隨機(jī)分成HUK組和常規(guī)對照組，59例健康體檢者為正常對照組，2周后觀察療效和血漿血清高敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及組織型纖溶酶原激活物(t-PA)水平的變化。結(jié)果顯示:治療2周后HUK組與常規(guī)對照組hs-CRP均顯著下降，且HUK組的降低幅度顯著大于常規(guī)對照組;而治療2周后HUK組的t-PA水平顯著高于常規(guī)對照組(P＜0.01)。表明HUK治療急性腦梗死，可以降低hs-CRP水平，減輕腦梗死所致腦損傷程度，穩(wěn)定t-PA水平，使腦血管內(nèi)皮功能逐漸恢復(fù)改善，進(jìn)一步增強(qiáng)腦梗死治療效果。

3.4 治療短暫性缺血發(fā)作(TIA) TIA是由于腦動(dòng)脈狹窄、閉塞或血流動(dòng)力學(xué)改變而造成的腦缺血，是一種重要且危險(xiǎn)的缺血性卒中預(yù)警事件［20］，90 d內(nèi)約有10% ～20%的患者發(fā)生缺血性卒中［21］。有一項(xiàng)研究隨機(jī)選擇了TIA患者26例，給予HUK治療，基本治愈率為80.8%，且總有效率為96.2%，療效明顯優(yōu)于對照組，特別對反復(fù)發(fā)作的TIA患者，療效更為顯著［22］，說明HUK在治療TIA發(fā)作時(shí)可起到選擇性擴(kuò)張缺血血管的作用，改善缺血腦組織的血供和氧供，可起到較為理想的效果。

HUK不僅在腦梗死急性期顯著改善神經(jīng)功能缺損癥狀，降低病死率，還可促進(jìn)其遠(yuǎn)期神經(jīng)功能的恢復(fù)，預(yù)防癡呆，降低致殘水平，為腦梗死提供了新的治療方向。

1 Xia CF，Yin H，Yao YY，et al.Kallikrein protects against ischemic stroke by inhibiting apoptosis and inflammation and promoting angiogenesis and neurogenesis.Hum Gene Ther，2006，17:206-219.

2 Ling L，Hou Q，Xing S，et al.Exogenous Kallikrein enhances neurogensis and angiogenesis in the subventricular zone and the peri—infarction region and improves neurological function after focal cortical infarction in hypertensive rats.Brain Res，2008，1206:89-97.

3 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組.急性缺血性卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性卒中診治指南2010.中華內(nèi)科雜志，2010，43:1-8.

4 閆欣，唐澍，孫玉衡.尤瑞克林與rt-PA聯(lián)合治療超早期缺血性卒中兩例.中國卒中雜志，2009，4:319-321.

5 王夏紅，何文龍，趙建民.尤瑞克林治療進(jìn)展性腦梗死的療效觀察.中華腦血管病雜志:電子版，2010，4:367-370.

6 范蓉，尹琳，林永忠，等.尤瑞克林治療大面積腦梗死的近期及遠(yuǎn)期療效觀察.中華腦血管病雜志:電子版，2011，5:380-385.

7 王少博，鄧裕朋，鄒志才.凱力康注射液治療急性再發(fā)腦梗死的臨床研究.新醫(yī)學(xué)，2011，42:388-420.

8 Xia CF，Yin H，Bodongan CV，et al.Kallikreingenet ransferprotects against ischemicst roke by promoting gial cell migration andinhibiting apoptosis.Hypertension，2004，43:452-459.

9 Simone W.Activation of the tissue kallikrein-kinin system in stroke.Journal of the Neurological.Sciences，2002，202:75-76.

10 魏立平，許曉輝，李亞娟，等.尤瑞克林聯(lián)合巴曲酶治療急性大腦中動(dòng)脈腦梗死的近期臨床療效觀察.中國實(shí)用醫(yī)藥，2011，6:21-23.

11 李軼，龔浠平，陳啟東，等.注射用尤瑞克林治療急性后循環(huán)梗死的療效分析.中國卒中雜志，2010，5:299-302.

12 魏立平，許曉輝，李文波，等.尤瑞克林聯(lián)合巴曲酶治療基底動(dòng)脈尖綜合征臨床觀察.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2011，14:21-23.

13 付勝奇，張淑玲，嵇朋，等.尤瑞克林注射液對內(nèi)囊預(yù)警綜合征后腦梗死患者療效及血清基質(zhì)金屬蛋白酶9的影響.中國卒中雜志，2011，6:615-619.

14 趙建華，田小軍，翟鍇華，等.聯(lián)合應(yīng)用尤瑞克林治療缺血性腦卒中對患者執(zhí)行功能的影響.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2012，29:28-31.

15 Emanueli C，Salis MB，Pinna A，et al.Prevention of diabetesinduced microangiopathy by haman tissue kallikrein gene transfer.Circulation，2002，106:993-999.

16 朱艷棟，檀國軍，李波，等.尤瑞克林治療糖尿病合并急性腦梗死的療效分析.臨床薈萃，2009，24:758-760.

17 劉詩英，張昆南，曹文鋒，等.尤瑞克林治療合并糖尿病的急性腦梗死的療效分析.中華腦血管病雜志:電子版，2010，4:251-257.

18 管姝軼，唐維國.尤瑞克林對急性腦梗死患者血脂的影響.山東醫(yī)藥，2010，50:103-104.

19 李淞，賈小影，張遜娟.人尿激肽原酶對急性腦梗死患者h(yuǎn)s-CRP及t-PA的影響.中國老年學(xué)雜志，2010，30:3471-3473.

20 Johnston SC.Transient ischemic attack:a dangerous harbinger and an opportunity to-intervene.Semin Neurol，2005，25:362-370.

21 Giles MF，Rothwell PM.Prediction and p revention of str oke after transient ischemic attack in the short and long term.Expert Rev Neurother，2006，6:381-395.

22 楊紅彥，陳玉娟，張宇紅，等.尤瑞克林治療短暫性缺血發(fā)作的療效及安全性觀察.神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志，2009，6:176-190.