貝那普利對高血壓病患者腎臟保護(hù)作用研究進(jìn)展

張愛國 葛慶峰 吳曼

原發(fā)性高血壓(essential hypertension，EH)是以血壓升高為主要臨床表現(xiàn)的綜合征。通常簡稱為高血壓病，高血壓病是多種心、腦、腎疾病的重要病因及危險因素，嚴(yán)重影響靶器官的結(jié)構(gòu)及功能，最終導(dǎo)致這些器官功能衰竭。作為影響人類健康的重要疾病，盡管醫(yī)學(xué)界在治療高血壓道路上不斷探索前進(jìn)，治療藥物和手段不斷發(fā)展，但全球高血壓控制狀況卻不容樂觀。目前其患病率仍在不斷上升。心臟和腎臟作為高血壓疾病受損的重要靶器官也日益引起人們關(guān)注［1］。高血壓是慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)的重要病因，其隨高血壓患病率的上升逐漸上升。CKD本身即為心腦血管的疾病的危險因素，隨其發(fā)病率的逐漸增高，心腦血管疾病的發(fā)病率必定隨之增加［2］。預(yù)防腎功能減退，無論是何種原因所致，都將對心血管系統(tǒng)起到保護(hù)作用。同樣，重視心血管疾病的危險因素也有助于保護(hù)腎臟。二者相輔相成。HOT、ALLHAT、ACCOMPLISH三項研究表明，心血管高危人群中，CKD［GFR＜60 ml/(min/1．73 m2)］的發(fā)生率達(dá)15% ～18%。流行病學(xué)調(diào)查表明。20%心血管疾病患者合并CKD，而近50%的CKD患者會發(fā)生心血管疾病。因此高血壓的治療已不僅僅是單純降低血壓，靶器官的保護(hù)日益受到關(guān)注［3，4］。如何選用療效顯著又具有良好經(jīng)濟(jì)利益、同時具有優(yōu)越靶器官保護(hù)功能的降壓藥物是目前值得重視并迫切要解決的問題［5］。

1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)

RASS系統(tǒng)的激活在心腎疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。RASS系統(tǒng)全稱腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，在維持血管張力、水鈉平衡和心臟功能方面發(fā)揮著重要作用。是維持血液動力學(xué)穩(wěn)定的重要因素。在心血管事件鏈中的重要性已得到大家的共識。RASS系統(tǒng)激活時，血管緊張素(Ang)Ⅱ水平增高。AngⅡ與受體結(jié)合能通過多種病理生理機(jī)制產(chǎn)生不良生物學(xué)效應(yīng)，促進(jìn)炎性反應(yīng)。引起靶器官的病理改變，如左心室肥厚、動脈粥樣硬化、腎小球纖維化，最終可導(dǎo)致心血管事件及腎臟損害的發(fā)生，包括心肌梗死、卒中、心力衰竭、終末期腎病等。血管緊張素AngⅡ一方面增加腎小球蛋白質(zhì)的通透性，引起蛋白尿，并導(dǎo)致腎小管對蛋白質(zhì)重吸收增加，進(jìn)而刺激腎小管分泌轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)等細(xì)胞因子至腎間質(zhì)，引起腎間質(zhì)纖維化。另一方面，促進(jìn)醛固酮表達(dá)，誘導(dǎo)血管平滑肌增殖。與糖尿病進(jìn)展速率呈正相關(guān)［6－9］。

RASS系統(tǒng)抑制劑現(xiàn)已在高血壓的治療上占據(jù)了聯(lián)合治療的核心地位。高血壓是一種非常復(fù)雜的疾病。可累及多個器官及系統(tǒng)。故在高血壓的治療上應(yīng)綜合考慮降壓、靶器官保護(hù)和調(diào)節(jié)糖脂代謝等，同時采用優(yōu)化聯(lián)合治療策略，在有效控制血壓的基礎(chǔ)上，抑制RASS系統(tǒng)具有重要意義［10］。

2 貝那普利的靶器官保護(hù)作用

RASS系統(tǒng)激活所致的炎癥及重構(gòu)是心腎疾病發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。CKD是緩慢進(jìn)展性疾病，大多數(shù)患者最終發(fā)展成終末期腎病(ESRD)，使患者病死率增加［6］。貝那普利屬于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，經(jīng)典作為RASS系統(tǒng)抑制劑，可通過阻止AngI向AngⅡ轉(zhuǎn)化，阻斷RASS的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，抑制其生物學(xué)效應(yīng)，從而發(fā)揮心腎保護(hù)作用。貝那普利可通過改善內(nèi)皮功能，增加血管舒張性，改善氧化應(yīng)激，抑制心肌肥大、纖維化及心室重構(gòu)，增加腎小球濾過率，從而降低血壓，減少蛋白尿，產(chǎn)生心腎保護(hù)作用。RASS系統(tǒng)的激活在高血壓腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展中均起著重要作用。抑制RASS系統(tǒng)不僅可以防治心血管疾病，且可以減少蛋白尿、改善腎功能，延緩腎病進(jìn)展［11，12］。

AIPRI研究結(jié)果顯示:貝那普利較安慰劑組主要終點(diǎn)事件(血肌酐倍增或透析)的風(fēng)險發(fā)生率顯著降低53%(P＜0．01)［13］。后AIPRI延展研究評價了貝那普利的長期效果(臨床觀察長達(dá)6．6年)，結(jié)果顯示貝那普利組首次發(fā)生透析、腎移植、腎病相關(guān)死亡或全因死亡的主要復(fù)合終點(diǎn)危險性降低了31%(7．3% ～48．5%，P ＜0．05)。證實(shí)貝那普利具有長期延緩疾病進(jìn)展的效果［14］。

貝那普利能顯著降低糖尿病腎病患者夜間微量蛋白尿。ESBARI研究發(fā)現(xiàn)納入422例血肌酐1．5～5．5 mg/dl且肌酐清除率20～70 ml/(min/1．73 m2)的患者，入選前3個月內(nèi)變化幅度＜30%，非糖尿病腎病，持續(xù)性蛋白尿。隨機(jī)接受貝那普利及安慰劑治療，以血肌酐水平倍增、ESRD或死亡為主要終點(diǎn)。以尿蛋白水平和腎病進(jìn)展速度為次要終點(diǎn)。結(jié)果顯示與安慰劑相比，貝那普利組達(dá)到主要終點(diǎn)的危險性降低43%。貝那普利使蛋白尿水平降低52%，腎功能減退速度降低23%，貝那普利與安慰劑組主要不良事件總發(fā)生率相似［15］。

ESC/ESH指南推薦:輕中度高血壓、總心血管風(fēng)險低或中等的患者可以考慮初始單藥治療［16］。鑒于不同種類甚至同一種類不同藥物單藥降壓的有效率也存在差異，因此選擇單藥治療可有效降壓的藥物成為提高這部分患者血壓達(dá)標(biāo)率的關(guān)鍵［17］。CCPACH研究證實(shí):在中國人群大規(guī)模臨床應(yīng)用中，貝那普利可使輕中度高血壓患者收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)分別降低 15 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)和 10 mm Hg，SBP和DBP達(dá)標(biāo)率分別達(dá)75．7%和87．4%，總體達(dá)標(biāo)率71．5%。為輕中度高血壓或低中危險心血管風(fēng)險患者的初始降壓單藥治療藥物提供了有力證據(jù)［18］。

血壓控制情況和達(dá)標(biāo)速度時影響患者預(yù)后的重要因素。ACCOMPLISH研究是以貝那普利為核心的聯(lián)合治療方案在這一方面表現(xiàn)非常出色。該研究比較了以貝那普利為核心的兩種初始聯(lián)合治療方案對高危高血壓患者心血管事件和死亡的影響。在30個月的隨訪中，2組SBP均顯著降低，從基線的145 mm Hg分別降至130 mm Hg和129．3 mm Hg;在難治性高血壓組，聯(lián)合應(yīng)用使合并糖尿病的患者 SBP降至130．4 mm Hg，接近目標(biāo)血壓值，合并慢性腎臟疾病的患者SBP從148．7 mm Hg 降至136．2 mm Hg，降幅12．5 mm Hg。貝那普利氫氯噻嗪組和貝那普利氨氯地平組的高血壓控制率分別從37．2% 和 37．9% 升至 78．5% 和 81．7%［19，20］。

降壓治療的最終目的在于減少心血管和腎臟疾病的發(fā)病率及死亡率。ACCOMPLSH研究顯示，貝那普利和氨氯地平聯(lián)合可使主要終點(diǎn)心血管事件發(fā)病率和病死率進(jìn)一步降低20%［21］。心血管硬終點(diǎn)(心血管死亡、非致死性卒中和非致死性心肌梗死)發(fā)生率降低20%［22］。

此外，貝那普利還可以改善代謝綜合征患者的胰島素抵抗，具有微血管保護(hù)作用［23］。HOPE、ALLHAT、LIFE、VALUE、ASCOT等研究采取不同的治療方案，都使心血管事件顯著減少。尤其心力衰竭患者有很好的效果。近幾年來的研究顯示貝那普利可顯著降低心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中時間的發(fā)生率［24］。BENEDICT試驗結(jié)果顯示:ACEI單獨(dú)應(yīng)用能夠預(yù)防和減少2型糖尿病時微量蛋白尿的發(fā)生。其腎臟保護(hù)作用并未因為聯(lián)合CCB類藥物而加強(qiáng)，也不完全依賴與血壓的降低。因此伴有高血壓但腎功正常的2型糖尿病患者也可以在應(yīng)用貝那普利控制血壓的同時得到腎功能保護(hù)，可以預(yù)防微量蛋白尿的發(fā)生［25］。

因此，貝那普利在降低血壓的同時能夠降低蛋白尿及微量蛋白尿，可以延緩腎病的進(jìn)展，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)貝那普利能干預(yù)心腎疾病的各個環(huán)節(jié)，因此對于高血壓尤其是具有腎臟損害的高血壓患者，盡早應(yīng)用貝那普利，可有效降低心血管事件，同時保護(hù)腎臟。在高血壓治療上的低位是不可替代的。

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