MicroRNA與心臟疾病的研究進(jìn)展

馬莎，王玉璟

(1.長(zhǎng)江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，湖北荊州434000；2.荊州市第一人民醫(yī)院，湖北荊州434000)

·綜述·

MicroRNA與心臟疾病的研究進(jìn)展

馬莎1，王玉璟2

(1.長(zhǎng)江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，湖北荊州434000；2.荊州市第一人民醫(yī)院，湖北荊州434000)

近幾年來已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有多種miRNA在心血管系統(tǒng)中發(fā)揮了極其重要的作用。miRNA是一類長(zhǎng)度約為18～24個(gè)核苷酸的單鏈RNA，通過與靶基因mRNA完全或不完全互補(bǔ)配對(duì)，介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、個(gè)體發(fā)育以及機(jī)體機(jī)體代謝等多種生物學(xué)過程。在缺血性心臟病中，miRNA起著重要的基因調(diào)控作用，可以作為心臟疾病的檢測(cè)指標(biāo)和治療工具，有望成為疾病治療的新靶點(diǎn)。

miRNA；心血管疾??；探討

微小核糖核酸MicroRNA(miRNA)是一種小的內(nèi)源性非編碼RNA分子，由21～25個(gè)核苷酸組成。這些小的miRNA通常靶向一個(gè)或者多個(gè)mRNA，通過翻譯水平的抑制或斷裂靶標(biāo)mRNAs而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。miRNA的基因表達(dá)具有高度保守性，時(shí)空特異性，器官組織特異性，基因集簇現(xiàn)象。以往有研究表明，miRNA主要參與組織器官形成、造血、細(xì)胞增殖與凋亡、腫瘤生成等生物學(xué)過程，而最近的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA參與調(diào)節(jié)心臟的生長(zhǎng)發(fā)育，電重構(gòu)和機(jī)械重構(gòu)過程[1]。

1 概述

miRNA的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)改革了目前的細(xì)胞生物學(xué)和醫(yī)學(xué)科學(xué)。miRNA家族中的新成員正在被發(fā)現(xiàn)，新興的證據(jù)表明miRNA在廣泛的發(fā)展進(jìn)程中起了重要作用，包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期、細(xì)胞分化、新城代謝、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)元細(xì)胞命運(yùn)和基因表達(dá)、大腦形態(tài)形成、肌肉分化和干細(xì)胞分裂。而且大量研究表明，miRNA內(nèi)穩(wěn)態(tài)的改變與病理?xiàng)l件是有關(guān)聯(lián)的。另外，miRNA的缺乏或過分表達(dá)已經(jīng)與臨床上一些重要疾病有關(guān)。目前，大量研究已經(jīng)關(guān)注到miRNA在人類癌癥和心血管疾病中的作用。在過去的幾年中，關(guān)于miRNA的偉大發(fā)現(xiàn)和快述進(jìn)程，我們有希望認(rèn)為，miRNA在許多疾病的診斷和治療上有著重大的潛力。

如上所述，miRNA被認(rèn)為是基因表達(dá)的重要調(diào)控子。它們主要是抑制目標(biāo)mRNA的轉(zhuǎn)化，但最近的研究支持證明：在哺乳類中的miRNA主要是降低目標(biāo)mRNA的水平[2]。最新研究證實(shí)，在人類中獨(dú)特的miRNA基因數(shù)量已經(jīng)超過了1 000多種，可能高達(dá)20 000種。據(jù)估計(jì)20%～30%的人類mRNA基因是miRNA的目標(biāo)基因[3]。因此，可能認(rèn)為在一定程度上，大多數(shù)mRNA是由miRNA調(diào)控的。miRNA的表達(dá)被高度調(diào)控，因此它們被認(rèn)為具有免疫調(diào)節(jié)劑的功能[4]。近來，miRNA被認(rèn)為是與固有性和先天性免疫應(yīng)答有關(guān)。它們調(diào)節(jié)功能紊亂可能與多種疾病的發(fā)病機(jī)理有關(guān)[5-6]。

2 MircoRNA與心臟疾病

2.1 miRNA與心臟梗死(MI)心血管疾病是主要的死亡原因。心肌梗死通常導(dǎo)致心力衰竭(HF)，使得心肌梗死成為發(fā)病率與住院率的主要來源[7]。心肌梗死后細(xì)胞死亡促使炎性反應(yīng)活化來清除這些死亡的細(xì)胞，引發(fā)心臟組織的重塑[8]。Dong等[9]研究發(fā)現(xiàn)在心肌梗死區(qū)miRNA-21的表達(dá)顯著降低，而在邊緣區(qū)的表達(dá)則明顯上調(diào)。另外，在心肌梗死的模型中miRNA-1和miRNA-26的表達(dá)也明顯升高，同時(shí)caspases-3的活性也明顯上調(diào)[10]，提示miRNA-1和miRNA-26可能參與了心肌梗死后誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡過程。Cheng等[11]的研究發(fā)現(xiàn)miRNA-21參與活性氧有關(guān)的心臟病，miRNA-21可以抑制過氧化氫介導(dǎo)的心肌細(xì)胞死亡和凋亡。miRNA-21的靶基因是程序性細(xì)胞死亡-4(PDCD-4)，其下游的分子是激活蛋白-1(AP-1)，AP-1是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子[12]，是決定在活性氧刺激下細(xì)胞生存或是死亡是主要信號(hào)分子之一。因此，miRNA-21通過抑制靶基因PDCD-4的表達(dá)，從而減輕對(duì)轉(zhuǎn)錄因子AP-1的活性抑制，對(duì)過氧化氫介導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷起保護(hù)作用。

2.2 miRNA與心律失常心律失常主要是由心肌細(xì)胞離子通道的功能異常所引發(fā)，最近有研究發(fā)現(xiàn)，miRNA表達(dá)異常也參與了心律失常的發(fā)生。Lu等[13]發(fā)現(xiàn)，將miRNA-1轉(zhuǎn)染的到缺血誘導(dǎo)的心律失常大鼠模型中，可明顯增加心率失常的評(píng)分和室速的發(fā)生頻率。Chiang等[14]的研究認(rèn)為：通過鈣涌電壓操作的T型鈣通道(TTCC)是鈣離子發(fā)生信號(hào)的來源，激活鈣調(diào)磷酸酶-NFAT(核轉(zhuǎn)錄因子激活的T細(xì)胞)信號(hào)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)和在壓力負(fù)荷下促使心臟病理性肥大。Terentyev等[15]探索性的認(rèn)為miRNA-1，肌肉中的特殊RNA，增加了心臟疾病的發(fā)生率，促使有收縮性鈣通道調(diào)節(jié)功能紊亂和誘導(dǎo)單個(gè)細(xì)胞心律失常。在心肌細(xì)胞鈣處理中miRNA的影響是復(fù)雜多變的，隨著條件而改變，miRNA除了作用于鈣通道外，對(duì)鉀通道也有作用。將外源性miRNA-133a注入家兔肌細(xì)胞可導(dǎo)致長(zhǎng)QT綜合征，可能是與其抑制延遲整流鉀通道的a亞基的表達(dá)有關(guān)[16]。

2.3 miRNA與心肌重構(gòu)心肌肥厚是以電生理重塑為特征。有研究報(bào)道，HCN2/HCN4的表達(dá)上調(diào)是與顯著的miRNA-1/miRNA-133水平降低相伴隨的。在心肌肥厚的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)：miRNA-1過量表達(dá)可抑制心肌細(xì)胞生長(zhǎng)，從而抑制心肌細(xì)胞肥大，miRNA-21和miRNA-133也具有相似的功能[17]。miRNA-208是心臟特異性miRNA，主要是在心臟表達(dá)，但在肺臟中也有微量表達(dá)。Amisten等[18]研究發(fā)現(xiàn)miRNA-208-/-能夠防止心肌細(xì)胞在受到過重負(fù)荷刺激下發(fā)生肥大，抑制β-MHC上調(diào)，避免心肌纖維化。miRNA-208主要是在出生后對(duì)β-MHC調(diào)節(jié)，miRNA-208是心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中聯(lián)接應(yīng)激信號(hào)與下游基因和蛋白表達(dá)的組織特異性連接點(diǎn)。

2.4 miRNA與心力衰竭心力衰竭是一種普遍的終末期心血管疾病，發(fā)達(dá)國(guó)家主要的死亡原因。心力衰竭中潛在的分子機(jī)制仍是模糊的，但是有一種觀點(diǎn)認(rèn)為慢性免疫系統(tǒng)活化與畸變miRNA存在于心力衰竭中[19]。在心力衰竭病人中miRNA-17～92簇成員數(shù)量增加。miRNA-17～92持續(xù)表達(dá)抑制BIM和p21蛋白，促使淋巴組織惡性增生和自身免疫[20]。這組RNA調(diào)控造血和免疫功能，在心臟發(fā)展中有重要作用[21]。定向抑制miRNA-17～92可以由于心臟和肺功能的缺陷導(dǎo)致死亡[22]。已經(jīng)有報(bào)道報(bào)告：miRNA-17～92以結(jié)締組織生長(zhǎng)因子為目標(biāo)，在心力衰竭中與不利的心臟重構(gòu)有關(guān)[23]。在心力衰竭患者中T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增多，持續(xù)的免疫系統(tǒng)激活為特征。促炎因子及細(xì)胞因子與心臟病理性肥厚有關(guān)，短期激活細(xì)胞因子對(duì)于心肌損害是保護(hù)性的，但長(zhǎng)期來看卻是破壞效應(yīng)。長(zhǎng)期表達(dá)細(xì)胞因子對(duì)心肌不利，AngII、TNFα、TLR4、NF-κB不僅是心肌破壞的標(biāo)志，但還通過JNK/p38信號(hào)通路誘導(dǎo)心肌功能紊亂、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞纖維化。TLR4是心肌炎癥的主要調(diào)控因子，NF-κB是心臟炎性信號(hào)的主要效應(yīng)分子，TNFα和IL-1β在炎癥反應(yīng)中協(xié)同抑制心臟功能。

3 展望

近年來，關(guān)于miRNA在疾病發(fā)生發(fā)展中的研究迅速增加，有助于我們了解疾病的分子發(fā)病機(jī)制。目前已知的miRNA只是miRNA家族中的一小部分，對(duì)miRNA在基因表達(dá)調(diào)控中的作用仍知之甚少。只有掌握了miRNA和靶mRNA的表達(dá)調(diào)控機(jī)制，才有可能為疾病的治療提供新的治療策略。隨著科研領(lǐng)域的迅猛發(fā)展，對(duì)miRNA不斷深入了解，相信miRNA將具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

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2012-07-30)

王玉璟。E-mail：masha939@126.com