胸膜間皮瘤病因及發(fā)病機(jī)理研究進(jìn)展*

付雨菲，韓 丹

(昆明醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院影像中心CT室，云南昆明650032)

胸膜間皮瘤(pleural mesothelioma)是一種來源于胸膜間皮細(xì)胞的原發(fā)腫瘤，占胸膜腫瘤的5%，臨床少見。胸膜間皮瘤可發(fā)生于臟層胸膜和壁層胸膜的任何部分，80%發(fā)生于臟層胸膜，20%發(fā)生于壁層胸膜;可發(fā)生于任何年齡，常見于40～60歲;近幾年發(fā)病率有上升趨勢(shì)，在我國(guó)為0.1/10萬～0.6/10萬［1］。根據(jù)胸膜間皮瘤的病理解剖特點(diǎn)將其分為局限型和彌漫型兩類，前者發(fā)病率低于后者。局限型的多為良性，少數(shù)為惡性，來源于胸膜下間皮組織，常起自于臟層胸膜或葉間胸膜，多呈圓形或橢圓形的堅(jiān)實(shí)灰黃色結(jié)節(jié)。彌漫型則均為高度惡性，病變廣泛，進(jìn)展迅速。惡性間皮瘤(malignant mesothelioma，MM)在組織病理學(xué)上分為上皮樣、肉瘤樣(纖維性)、混合性(雙相型)三大類，預(yù)后極差，平均生存時(shí)間分別是18、8和11個(gè)月［2］。有研究采用云南大姚縣產(chǎn)青石棉誘發(fā)大鼠胸膜惡性間皮瘤，觀察誘發(fā)的間皮瘤生長(zhǎng)情況及其病理形態(tài)學(xué)的改變，為臨床研究胸膜間皮瘤提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)［3］，了解發(fā)病機(jī)制有助于其診斷、治療及預(yù)防。

胸膜間皮瘤是由環(huán)境、生物和遺傳因素引起的腫瘤。在1960年Wagner等報(bào)告了一組胸膜間皮瘤在石棉礦工中流行的病例，第一次證明了石棉暴露和胸膜間皮瘤間的關(guān)系。現(xiàn)已認(rèn)識(shí)到除了石棉，其他病因或輔助因子與其發(fā)生也有關(guān)，例如猿猴病毒(SV40)、遺傳傾向和其他類似毛沸石的礦物纖維。這些因素也可能會(huì)導(dǎo)致胸膜間皮瘤在不同地理區(qū)域的發(fā)病率有重大不同。

1 石棉

石棉已被國(guó)際癌癥研究中心(IARC)確定為致癌物。在美國(guó)和西方國(guó)家石棉被認(rèn)為是導(dǎo)致惡性間皮瘤的主要原因。石棉是指一群天然水合硅酸礦物纖維，主要包括兩種形式:蛇紋石石棉(溫石棉)和閃石。發(fā)展為間皮瘤的風(fēng)險(xiǎn)取決于不同類型的石棉礦物纖維的暴露情況。間皮瘤的診斷可直接歸屬于職業(yè)的石棉接觸，然而有證據(jù)表明間皮瘤可能來源于副職業(yè)的暴露(例如:婦女清洗丈夫工作服)和與職業(yè)無關(guān)的環(huán)境暴露。特發(fā)性或自發(fā)性間皮瘤可發(fā)生在沒有接觸石棉的動(dòng)物和人，最近一個(gè)評(píng)論指出自發(fā)性間皮瘤在人類中的發(fā)生率為一百萬分之一［4］。石棉所致的惡性胸膜間皮瘤潛伏期為30～40年，發(fā)病的高峰期在接觸后45年［5］。不同的石棉種類引發(fā)惡性胸膜間皮瘤有不同。最常用的并且廣泛應(yīng)用于工業(yè)中的是溫石棉。而青石棉則通常被認(rèn)為是石棉中最致癌的類型，長(zhǎng)而薄的纖維因?yàn)樗鼈兡軌虼┩阜我鸲啻螕p傷、組織修復(fù)和局部炎癥被認(rèn)為是更危險(xiǎn)。閃石棉在MM發(fā)病機(jī)制中的作用是為人們廣為接受，而溫石棉是否能導(dǎo)致MM仍有爭(zhēng)議。一些研究者認(rèn)為溫石棉可誘發(fā)間皮細(xì)胞的DNA損傷和染色體異常，另一些提出溫石棉不能引起MM而是閃石棉污染溫石棉所導(dǎo)致的MM。據(jù)統(tǒng)計(jì)西方國(guó)家80%的MM形成與石棉直接或間接接觸有關(guān)，盡管普遍認(rèn)為石棉是最常見的MM形成的相關(guān)因素，但石棉不能對(duì)培養(yǎng)的間皮細(xì)胞的表型有改變作用，說明可能存在其他與石棉相關(guān)或獨(dú)立的致癌因素導(dǎo)致惡性間皮瘤。

最近的研究證明了TNF-α和NF-κB信號(hào)在介導(dǎo)人類間皮瘤細(xì)胞對(duì)石棉的回應(yīng)中起關(guān)鍵作用。體內(nèi)研究表明石棉暴露后有一個(gè)由大量單核巨噬細(xì)胞組成的炎癥反應(yīng)。巨噬細(xì)胞分化，這些細(xì)胞吞噬石棉而且作為回應(yīng)釋放TNF-α。同時(shí)，石棉引起的人類間皮瘤細(xì)胞表達(dá)TNF-α受體TNF-α1，并且刺激TNF-α的分泌(包括旁分泌和自分泌的影響)，TNF-α與其受體和激活的NF-κB通路，增加了人類間皮瘤細(xì)胞在石棉暴露中的生存百分比。而除了 TNF-α，TGF-β、PDGF 、IGF、IL-6 和 IL-8、VEGF、HGF等生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子在石棉癌變機(jī)理和MM發(fā)病機(jī)制中有所作用。VEGF是一種對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有選擇性影響的血管生成蛋白，參與體內(nèi)許多正常的和病理的生命過程，包括腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、炎性反應(yīng)和創(chuàng)傷愈合過程［6］。Konig 等［7］研究了90例MM的VEGF及其受體flt-1(fms-樣酪氨酸激酶-1)，免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)間皮瘤細(xì)胞有VEGF表達(dá)，flt-1表達(dá)與組織分化相關(guān)(P＜0.013)，而且在腫瘤細(xì)胞及其相鄰的巨噬細(xì)胞核微血管，均可檢測(cè)到flt-1的表達(dá)。原位雜交也證實(shí)了上述結(jié)果。VEGF與flt-1的表達(dá)相關(guān)(P＜0.001)，兩者共同表達(dá)可能表明MM有一潛在的自分泌環(huán)路。雙相型和上皮型間皮瘤VEGF表達(dá)增加(P＜0.042)，原位雜交證實(shí)了VEGF mRNA表達(dá)的特異性。與西方國(guó)家石棉導(dǎo)致的惡性間皮瘤的高發(fā)病率相比，我國(guó)的惡性間皮瘤患者中有明確石棉接觸史的患者很少，如此大的差異，使我國(guó)學(xué)者堅(jiān)信在惡性間皮瘤的病因?qū)W中一定存在其他尚未發(fā)現(xiàn)的致病因素。

2 SV40

SV40是1960年由Sweet等用猴腎細(xì)胞培養(yǎng)制備脊髓灰質(zhì)炎病毒疫苗時(shí)發(fā)現(xiàn)的，一種屬于乳多空病毒科多瘤病毒屬的環(huán)狀DNA病毒。美國(guó)抗癌研究小組的報(bào)道增加了惡性間皮瘤的發(fā)生和SV40感染的聯(lián)系，而來自芬蘭和土耳其的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該國(guó)的MM組織中并未發(fā)現(xiàn)SV40的存在，一些觀點(diǎn)認(rèn)為SV40的感染存在相當(dāng)大的地域差異。在實(shí)驗(yàn)中通過對(duì)MM組織采用PCR方法檢測(cè)結(jié)果顯示，在惡性間皮瘤標(biāo)本中檢測(cè)到SV40調(diào)節(jié)區(qū)域DNA的存在，說明我國(guó)MM組織中也存在SV40感染［8］。然而，SV40的病因?qū)W作用仍是個(gè)爭(zhēng)論的話題［9］。在一些研究中得出的的結(jié)論是成熟SV40miRNA在人體組織樣本中不能檢測(cè)到，這表明SV40不可能導(dǎo)致間皮瘤形成，這可能意味著病毒本身不能導(dǎo)致間皮瘤的發(fā)展。另一種解釋是由于只有早期的SV40基因?qū)?xì)胞轉(zhuǎn)化是必須的，所以只有這些基因在間皮瘤中是預(yù)期表達(dá)的［10］。SV40產(chǎn)生兩種致癌的蛋白質(zhì):大T和小T抗原。大T抗原對(duì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生的主要作用是以關(guān)鍵的細(xì)胞蛋白質(zhì)例如腫瘤抑制基因p53和pRB蛋白家族為目標(biāo)，抑制它們的功能，也可通過誘導(dǎo)細(xì)胞基因組突變和染色體結(jié)構(gòu)的變化例如斷裂、中斷、雙著絲粒和環(huán)狀染色體、染色單體交換、缺失、復(fù)制和易位導(dǎo)致轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致MM的發(fā)生［11］。小T抗原通過抑制PP2A(蛋白磷酸酶)，t抗原可能激活MAPK(絲裂原活化蛋白激酶)信號(hào)并且誘發(fā)AP-1(激活蛋白1)活動(dòng)。此外，在人類間皮瘤細(xì)胞核MM活組織檢查中發(fā)現(xiàn)SV40可誘導(dǎo)HGF/Met(肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子/蛋氨酸)受體活性，端粒酶活性和Notch-1的活化［12］。

3 毛沸石

毛沸石為含水的鈉鉀鈣鋁硅酸鹽礦物，其晶體為毛狀纖維故而得名。毛沸石的結(jié)構(gòu)是由硅酸鹽和鋁連鎖帶陰電荷的的四面體，會(huì)粘附陽離子。自然毛沸石的毒性作用一般是與積累在它表面沉積在呼吸道上皮內(nèi)的鐵聯(lián)系在一起的。它是由輻射團(tuán)和纖維形態(tài)組成的白色棱鏡晶體。毛沸石在水中吸收了其重量的20%，比重在2.02～2.08，并且有氣體吸附，離子交換和催化性質(zhì)的具有高度選擇性和依賴的分子尺寸的化合物。在不同種類的礦物纖維中，毛沸石能最有效的誘發(fā)MM。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，毛沸石是最有效的導(dǎo)致MM的纖維。最近已有研究表明毛沸石的毒性差，在人類間皮瘤中誘導(dǎo)增生信號(hào)和高增長(zhǎng)率。毛沸石纖維暴露導(dǎo)致巨噬細(xì)胞產(chǎn)生活性氧代謝產(chǎn)物并且會(huì)增加間皮瘤細(xì)胞原癌基因c-fos和c-jun的mRNA早期反應(yīng)的水平［13］。

4 遺傳因素

MM的遺傳易感性在土耳其的Karain和Tuzkoy村莊觀察到［14］。研究者構(gòu)造了6個(gè)家庭的家譜，發(fā)現(xiàn)MM已經(jīng)特別普遍并且顯示了明顯的家族聚集。他們的假設(shè)是在這些村莊，一些家庭對(duì)毛沸石致癌作用是遺傳易感的［15］。礦物學(xué)分析表明:這兩個(gè)地方的毛沸石樣本和世界上不同地方的樣本之間沒有明顯的差異。此外，沒有一個(gè)出生在Cappadocia之外的家庭成員有間皮瘤。結(jié)果表明，這些家庭對(duì)MM易感基因遺傳是常染色體顯性遺傳模式。

5 其他致癌物

一些案例報(bào)道記錄了MM患者曾經(jīng)接受過胸腔或腹部的放射，而接受過放射治療的癌癥患者顯示MM的風(fēng)險(xiǎn)增加與在放射治療與MM之間的平均間隔是21歲［16］。大鼠研究也支持放射性物質(zhì)是MM的一個(gè)誘發(fā)因素。還沒有證據(jù)顯示MM和吸煙之間有聯(lián)系。一些零星報(bào)告顯示慢性炎癥和胸膜、胸膜腔內(nèi)二氧化釷的威脅，以及一些化學(xué)品會(huì)引起 MM［12］。

胸膜間皮瘤在全世界的發(fā)病率增加，尤其是日本和非西方國(guó)家，當(dāng)西方國(guó)家已不再使用石棉時(shí)這些國(guó)家依舊繼續(xù)使用。因此，在當(dāng)前為其建立強(qiáng)制的預(yù)防、診斷及治療措施是迫切需要的。同時(shí)，石棉、SV40、毛沸石及遺傳因素在Turkey一些地區(qū)的暴發(fā)對(duì)理解胸膜間皮瘤的發(fā)病機(jī)制都是很重要的。特別是惡性胸膜間皮瘤，其發(fā)病與環(huán)境、職業(yè)、細(xì)胞學(xué)和(或)組織學(xué)分型、基因等多種因素有關(guān)，由于有關(guān)間皮瘤的許多問題目前尚不明確，而新近隨著分子和細(xì)胞生物學(xué)探測(cè)技術(shù)的發(fā)展，通過對(duì)惡性胸膜間皮瘤細(xì)胞學(xué)進(jìn)程的研究，改變了以往對(duì)其治療的觀點(diǎn)，從原先焦點(diǎn)的外科分期、局部治療轉(zhuǎn)移到全身的多學(xué)科治療。那些與預(yù)后較好相關(guān)的標(biāo)記物可能成為新的治療靶點(diǎn)，為惡性胸膜間皮瘤的治療帶來新的亮點(diǎn)。

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