糖尿病腎病病理改變與預后的關系

隨著生活水平的提高，糖尿病尤其2型糖尿病(T2DM)的發(fā)病率不斷增加，糖尿病腎病(DN)已成為引起終末期腎病(ESRD)的最主要病因之一[1]。長期以來，DN病理改變的臨床意義一直為人們所忽視，臨床常以微量白蛋白尿/蛋白尿、腎功能減退等典型表現(xiàn)診斷DN，腎活檢多在臨床表現(xiàn)不符合典型DN時(如突發(fā)的腎病綜合癥或血尿較多)時，用于排除非DN。然而，越來越多的證據(jù)表明，T2DM患者合并非DN的比例高達27%～79%[2]。此外，以蛋白尿診斷DN和判斷腎臟預后并不準確，許多DN患者在白蛋白尿正常時即出現(xiàn)腎功能減退，或在微量白蛋白尿甚至尿蛋白降至正常時腎功能持續(xù)減退[3,4]。病理改變能更好地了解DN的發(fā)病機制和判斷其腎臟預后。本文就近年來DN病理改變與臨床預后的相關性研究作一綜述。

DN腎臟病理改變

早期DN病理改變的研究多通過尸體解剖進行。1959年，Gellman等[5]首次通過腎活檢系統(tǒng)闡述DN病理改變及其與臨床的相關性，提出結節(jié)樣病變對DN的診斷具有特異性，同時彌漫性病變與蛋白尿、高血壓及慢性腎功能不全的進展相關。隨后的一系列研究詳細闡述了DN患者的臨床和病理特征。

由于1型糖尿病(T1DM)患者自然病程更為明確，大多數(shù)DN腎臟病理方面的研究均在T1DM人群進行。經(jīng)典的T1DM患者腎臟病理改變包括腎小球基膜(GBM)增厚、系膜彌漫性增生、結節(jié)樣病變及出、入球小動脈透明變性，同時伴隨腎小管間質病變和足細胞病變[6]。其中，腎小球病變意義最為重要，腎小管間質病變及血管病變程度通常與腎小球病變相關，僅在晚期患者[尤其是蛋白尿明顯增加，腎小球濾過率(GFR)下降時]才會出現(xiàn)腎小管間質病變加重。與之相比，T2DM腎臟病理改變則更為復雜多變。研究表明，僅有30%微量白蛋白尿和50%蛋白尿患者出現(xiàn)類似T1DM的腎臟病理改變，大部分患者腎小管間質和血管病變與腎小球病變不成比例[7]。T2DM腎臟病理改變的多樣性可能與其發(fā)病機制更為多樣有關。

2010年，Tervaet等[8]提出同時針對T1DM和T2DM的DN病理分型標準，即根據(jù)腎小球病變程度將DN腎臟病理改變分為四級，并對腎小管間質病變和血管病變單獨成立評分系統(tǒng)。該標準問世后即受到廣泛關注，一方面由于其僅基于腎小球增生性病變對DN病理改變進行簡單分級，未將腎小管間質病變和血管病變納入分級標準，而腎小管間質病變和血管病變在DN的進展中也起著至關重要的作用；另一方面，該標準認為T1DM和T2DM腎臟病理改變類似，因此適用于同一規(guī)范，實際上兩者無論是在發(fā)病機制還是在對治療的反應上均存在很大差異，同一病理改變在判斷兩種類型DN預后的意義可能并不盡相同，因此目前學術界一致認為，該標準在實際應用中的價值亟需臨床進一步驗證[9,10]

腎小球病變與臨床預后的關系

彌漫性病變GBM彌漫性增厚是DN最早的病理改變，T1DM患者起病1.5～2.5年即可觀察到GBM增厚，5～7年后才出現(xiàn)腎小球系膜增生，這種異常的增生均與細胞外基質聚集有關[6]。絕大多數(shù)顯性蛋白尿期的T1DM患者均有明顯的GBM增厚和彌漫系膜增生。值得注意的是，腎小管基膜(TBM)增厚通常與GBM同時出現(xiàn)，這提示血流動力學因素在DN細胞外基質沉積的發(fā)展中并非必需。

通過精密的形態(tài)學計量方法分析腎臟結構改變與功能的關系顯示，電鏡下系膜占腎小球體積比例(Vv[Mes/glom])與T1DM的多種臨床指標(GFR、尿白蛋白排泄率、血壓等)均有很好的相關性[11,12]。Vv(Mes/glom)是一個反應系膜增生程度的指標，單位腎小球中系膜所占的體積比越大，總的外周袢GBM濾過膜面積越小，GFR下降的比例越大，由此可見系膜增生與腎功能不全具有最明顯的相關性。相比之下，GBM增厚則與尿白蛋白排泄率具有更好的相關性。此外，GBM增厚與T1DM病程呈線性相關趨勢，而Vv(Mes/glom)在病程前15年內(nèi)增加并不明顯，隨后才出現(xiàn)快速增長[13]。這也可解釋為何早期GBM增厚越明顯，隨后進展至微量白蛋白尿的幾率越大，而Vv(Mes/glom)則與后期蛋白尿增加和GFR下降有關。

對T2DN患者的研究證實，系膜增生同樣是導致腎功能不全的關鍵性因素。Fioretto等[6]研究表明，在T2DN患者，尿白蛋白排泄率與GBM厚度及Vv(Mes/glom)均直接相關，但GFR下降僅與Vv(Mes/glom)呈負相關，盡管這種差異具有統(tǒng)計學意義，但不如T1DM患者明顯。另一項對微量白蛋白尿期和蛋白尿期T2DM患者隨訪4年的研究則發(fā)現(xiàn)，GFR下降與系膜增生和GBM厚度均呈顯著相關[14]。

結節(jié)樣病變1936年，Kimmelstiel和Wilson首次報道結節(jié)樣病變(K-W結節(jié))[15]是DN特征性病變之一，表現(xiàn)為局部大量系膜基質堆積，在腎小球周邊系膜區(qū)形成橢圓形或圓形區(qū)域，結節(jié)周邊可見柵欄狀排列的系膜細胞。系膜溶解與微血管瘤通常被認為是結節(jié)樣病變的前驅表現(xiàn)，可能由于局部毛細血管袢附著點薄弱，繼而與GBM分離，造成毛細血管袢腔高度擴張引起。大多數(shù)動物模型都只能誘導出輕微的DN病理改變(如GBM增厚、系膜增生)，而不會出現(xiàn)系膜溶解、微血管瘤、K-W結節(jié)等表現(xiàn)[16，17]，這說明結節(jié)樣病變并非簡單由系膜增生加重而來，內(nèi)皮細胞功能異常可能在DN進展中起著重要作用。

K-W結節(jié)多數(shù)情況下是一種晚期的病變，出現(xiàn)在系膜彌漫性中至重度增生的患者中，但也有少數(shù)患者僅有系膜輕度增生伴K-W結節(jié)形成，提示兩者之間可能存在不同的發(fā)病機制[18]。據(jù)報道，與彌漫性系膜增生相比，結節(jié)樣病變與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變具有更好的相關性。但對于結節(jié)樣病變能否反映腎臟預后，目前尚有爭議。早期的研究表明，兩者之間沒有顯著相關性，但隨后也有研究證實，存在結節(jié)樣病變者，腎臟預后更差[19-21]。

滲出性病變DN腎小球的滲出性病變包括球囊滴和纖維蛋白帽[6]，前者位于包囊內(nèi)側，多見于中晚期DN患者，后者位于腎小球毛細血管袢內(nèi)皮側，除DN外還可見于局灶節(jié)段性腎小球硬化等疾病。兩者均為均質、透明的蛋白樣物質，成分與入球小動脈透明樣變的滲出成分類似，但具體臨床意義尚不明確，目前對于這一類病變與腎臟預后的關系鮮有報道。

足細胞病變足細胞是腎小球濾過膜的重要組成部分。多種以蛋白尿為主要表現(xiàn)的疾病，如微小病變性腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化癥，從根本上講都與GBM足細胞附著減少、足突融合、消失有關[22]。以往觀點認為細胞外基質沉積是DN的核心病變，近年來足細胞損傷在DN發(fā)病機制中的作用日益受到重視。

研究表明，在微量白蛋白尿正常的T1DM患者即已出現(xiàn)足細胞形態(tài)的改變[23]。據(jù)White等[24]報道，與正常對照組相比，尿白蛋白排泄率異常的1型糖尿病患者，盡管足細胞數(shù)目沒有改變，但足細胞密度呈下降趨勢，且與尿白蛋白排泄率呈負相關。這種密度的下降與腎小球體積增大有關。而更早的研究則表明，在早期T1DN的患者，足細胞絕對數(shù)目也有所下降[25]。對T2DN患者的研究也證實，蛋白尿期足細胞數(shù)目下降[6]。另一項對微量白蛋白尿期T2DN患者隨訪4年發(fā)現(xiàn)，基線足細胞密度下降的微量白蛋白尿患者進展至顯性蛋白尿的風險顯著增加[26]。Zhu等[27]和Su等[28]的研究也發(fā)現(xiàn)，T2DN患者足細胞數(shù)目與密度均下降，足細胞損傷在DN早期即已出現(xiàn)，并隨著尿蛋白的增加而加劇。

部分無經(jīng)典的DN腎小球病理改變而出現(xiàn)蛋白尿的患者，足細胞結構的改變可能是導致蛋白尿增加的主要原因。由于腎小球體積增大，足細胞附著減少、丟失增加，GBM裸露，導致GBM與包囊黏連，出現(xiàn)局灶節(jié)段性腎小球硬化性病變，蛋白尿增加，繼而引起腎小管間質病變加重，最終導致球性廢棄和慢性腎功能不全進展[18]。因此，有理由相信，足細胞病變對于腎臟預后的判斷同樣具有重要意義。然而，由于足細胞計數(shù)在臨床上不易推廣，其在實際應用中的價值有待進一步評估。

腎小管間質病變與臨床預后的關系

盡管腎小球病變被認為是DN最主要的特征，但腎小管萎縮與間質纖維化同樣參與了疾病的進展，并與腎功能下降密切相關[29]。多項研究表明，間質纖維化程度與腎小球球性廢棄的比例一樣，均與蛋白尿、高血壓直接相關，并與GFR呈負相關[6,30]。甚至有作者提出，DN患者腎功能不全主要取決于間質病變程度而非腎小球病變。然而，這一結論多建立在血清肌酐>176.8 μmol/L的人群中。事實上，在DN早期已有Vv(Mes/glom)增加與GBM增厚，而此時腎間質在腎皮質所占的比例[Vv(Int/cortex)]是下降的，這可能與腎小管肥大有關。對于T1DN患者出現(xiàn)明顯的腎間質纖維化時，多數(shù)患者已有GFR的下降，在腎臟高濾過至GFR約45 ml/(min·1.73m2)之間時，尿白蛋白排泄率與GFR主要與腎小球病變有關[18]。腎小管間質病變可能在已明確的腎功能不全患者進展至ESRD中占據(jù)更主要的決定作用。

現(xiàn)已認識到急性腎損傷(AKI)會增加進展至ESRD的風險[31]，即使非糖尿病的患者，高血糖也是發(fā)生AKI的危險因素[32]。因此DN患者可能在已有腎臟疾病的基礎上增加發(fā)作AKI的風險，從而進展至ESRD[33]。一項對22例腎活檢證實為DN的患者長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，DN患者腎功能的進展并非簡單呈線性，而往往伴隨一系列看似隨機并呈自限性的急性腎損傷的發(fā)作，推測AKI可加重間質炎癥，并加速腎功能不全的進展[34]。

血管病變與臨床預后的關系

DN血管病變包括出球、入球小動脈透明變性和間質小動脈硬化。出球、入球小動脈透明變性是DN較為特異性的病理改變[6,18]，通常在T1DM起病3～5年即可出現(xiàn)，是指由于血漿成分的滲出，血漿蛋白(尤其是免疫球蛋白、補體、纖維蛋白原及白蛋白等)最終取代了平滑肌細胞，成為光鏡下均質、嗜伊紅的物質。入球小動脈透明變性的嚴重程度與球性廢棄的比例顯著相關，提示這種血管病變對腎小球缺血性硬化有促進作用。

隨著對DN的深入了解，發(fā)現(xiàn)相當一部分患者臨床上并不表現(xiàn)出經(jīng)典的DN自然病程，在白蛋白尿正常或僅微量白蛋白時即出現(xiàn)腎功能減退，這些患者多為老年，糖尿病病程較長，且常有心血管疾病史，接受腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑治療，病理改變?yōu)橥砥谀I小球病變，但臨床無明顯蛋白尿，進展至ESRD速度相對較慢[35，36]。由于此類患者腎內(nèi)血管阻力指數(shù)通常高于正常，目前認為這種現(xiàn)象可能與腎臟血管病變有關。

此外，通過對腎功能不全晚期的T1DM患者腎切除術后標本的研究發(fā)現(xiàn)，廢棄腎小球多沿著與腎包膜垂直的平面呈簇狀分布，提示中動脈(小葉間動脈)病變參與了腎小球廢棄的病理生理過程[37]。因此也有專家提出，由于腎活檢標本在研究血管病變中的局限性，血管因素在腎小球廢棄中的重要性可能被低估了[18]。

新病理分型對DN腎臟預后的指導意義

迄今為止，國內(nèi)外已有少數(shù)中心開展了對DN新病理分型的驗證研究，但結果尚有爭議。Oh等[2]通過對50例腎活檢證實為DN的T2DM患者進行病理分型評估，并研究其與eGFR的關系，探討新的病理分型對于指導腎臟預后的關系。結果證明，Ⅰ期和Ⅱa期患者5年腎臟存活率達100%，Ⅱb期和Ⅲ期分別為75%和66.7%，而Ⅳ期患者5年腎臟存活率僅38.1%，說明該病理分型對于判斷腎臟預后具有指導意義。其中，Ⅱb期和Ⅲ期患者腎臟預后無明顯差異。然而，另一項針對顯性蛋白尿期T2DM患者的研究(n=69)則表明，腎間質病變而非腎小球病變對腎臟預后有判斷作用，腎小管萎縮、間質纖維化和間質炎癥均對腎臟預后有獨立的預測作用，而腎小球病變尤其是彌漫增生性病變(Ⅱa+Ⅱb期)與結節(jié)樣病變(Ⅲ期)之間腎臟存活率并無顯著統(tǒng)計學差異[38]。

必須指出，由于受到樣本量的限制，上述研究結果存在很大的局限性。前者50例患者中Ⅰ期DN患者僅2例，Ⅱa期患者6例，后者則無Ⅰ期DN患者，Ⅲ期患者亦僅7例。尤其是后者為了納入更多病例，將入組標準放寬到活檢標本腎小球≥5個，必然會對研究結果尤其是腎小球病變的評估造成影響，其準確性有待更多的實驗數(shù)據(jù)進一步驗證。

本中心近期對414例隨訪>1年的T2DN患者的研究發(fā)現(xiàn)，該分型中的腎小球病變分級、小管萎縮和間質纖維化對腎臟預后具有較好的指導意義，但現(xiàn)有的血管指標(動脈透明變性與動脈硬化)對于反映病變嚴重程度、指導預后作用不佳[39]。

綜上所述，盡管目前DN各項病理指標能在何種程度反映腎臟預后并無定論，但病理改變對于了解疾病發(fā)病機制、判斷臨床嚴重程度及指導預后具有重大意義。病理分型不僅能促進臨床醫(yī)師和病理醫(yī)師之間更好的交流，同時為判斷預后和制定臨床決策提供組織學依據(jù)，從而提高臨床工作的有效性[40]。DN病理分型尚需更多大樣本、長期隨訪的臨床研究進一步驗證。

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