骨橋蛋白與血管鈣化

左超

（山東醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校，山東臨沂276000）

骨橋蛋白與血管鈣化

左超

（山東醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校，山東臨沂276000）

骨橋蛋白;血管鈣化；生理學(xué)

血管鈣化（vascular calcification）是動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病血管病變、血管損傷、慢性腎病和衰老等疾病共同的病理表現(xiàn)，是心腦血管疾病高發(fā)病率和高死亡率的重要因素之一；亦是動脈粥樣硬化心血管事件、腦卒中和外周血管病發(fā)生的重要標(biāo)志分子。近年來，動脈硬化的原因以及調(diào)節(jié)機制研究的愈加透徹，其中骨橋蛋白的調(diào)節(jié)尤受關(guān)注。本文將主要論述骨橋蛋白對血管鈣化的影響。

血管鈣化是動脈硬化的一種常見的非炎性病理改變，其發(fā)生發(fā)展受到體內(nèi)外多種因素的調(diào)節(jié)，在動脈硬化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用；而骨橋蛋白(Osteopontin，OPN)是抑制血管鈣化的重要分子，它可通過抑制鈣化的發(fā)生以及促進(jìn)礦物質(zhì)重吸收等各種機制阻斷血管鈣化。

1血管鈣化

血管鈣化主要表現(xiàn)為局部礦物沉積，血管壁僵硬性增加，順應(yīng)性降低，其過程和骨形成的過程類似，人類以骨形成為主，而小鼠等動物則以軟骨的形成占主導(dǎo)地位。骨形成雖然不完全等同于軟骨的形成，但骨橋蛋白對它們的鈣化過程作用是一樣的。血管鈣化也如其他的生物調(diào)節(jié)一樣存在異化作用，這個異化作用就是骨的重吸收。骨質(zhì)礦化與重吸收受到多種因素調(diào)節(jié)，其中骨橋蛋白的作用不可忽視。

2骨橋蛋白對血管鈣化的調(diào)節(jié)

骨橋蛋白是在類骨質(zhì)中由基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的骨特異的、含唾液酸的蛋白質(zhì)，在細(xì)胞和基質(zhì)無機物之間起橋連作用，在各組織細(xì)胞以及體液中都有分布。這種廣泛分布表明它的作用多樣而復(fù)雜。OPN不但參與組織的正常代謝，如血管的發(fā)生以及骨吸收，還在創(chuàng)傷修復(fù)以及血管的鈣化等病理過程中有重要作用。

3骨橋蛋白分子結(jié)構(gòu)

OPN的分子結(jié)構(gòu)是其調(diào)節(jié)血管鈣化的基礎(chǔ)，不同物種其基因結(jié)構(gòu)的變異性較大，不同種屬的OPN cDNA，其氨基末端區(qū)域、羧基末端區(qū)域以及含RGD序列區(qū)域高度保守，其他區(qū)域具有中度同源性。骨橋蛋白是SIBLING(整合素結(jié)合配體)家族成員，人骨橋蛋白基因除含磷灰石晶體結(jié)合區(qū)、整合素結(jié)合區(qū)(RGD基序)和肝素結(jié)合區(qū)外，尚有多個磷酸化位點和糖基化位點，這些位點決定了它可發(fā)生多種翻譯后修飾，這可能對OPN行使不同功能具有重要調(diào)節(jié)作用。

4骨組織中骨橋蛋白的表達(dá)及調(diào)控

OPN基因的啟動子區(qū)域含有包括維生素D反應(yīng)元件在內(nèi)的多個順式作用元件，其表達(dá)可受多種因子和激素的調(diào)控，骨橋蛋白的表達(dá)量也隨組織細(xì)胞的不同而有較大差別。正常情況下巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等表達(dá)量甚少，但高血壓、高血糖、低氧等狀態(tài)下其表達(dá)量劇增。礦化組織中，腫瘤壞死因子、1，25-2(OH)VitD3等均能刺激破骨細(xì)胞大量合成并分泌OPN[1]。體外實驗發(fā)現(xiàn)，成骨細(xì)胞中OPN-mRNA水平隨著礦化的進(jìn)行而升高[2]。在骨礦化的不同階段，OPN的產(chǎn)生也隨之變化。

5骨橋蛋白對鈣化的調(diào)節(jié)

1)OPN的形成與分泌貫穿整個礦化過程。當(dāng)粥樣斑塊形成，斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)表達(dá)OPN，OPN水平與病人的病情嚴(yán)重程度呈正比?；|(zhì)羥基谷氨酸蛋白(MGP)缺陷小鼠動脈發(fā)生自發(fā)性礦化后，病變部位可檢測到大量的骨橋蛋白[3]。單獨的OPN缺陷或者是MGP缺陷，其鈣化發(fā)展的血管表型未發(fā)現(xiàn)明顯區(qū)別，而OPN和MGP雙缺陷鼠相對于MGP單缺陷鼠，表現(xiàn)為血管鈣化加快加強。這表明OPN在體內(nèi)的作用是抑制血管鈣化。有研究表明，在OPN缺陷鼠皮下植入豬的動脈瓣，瓣膜的鈣化程度比對照野生型小鼠高出5～10倍。若在移植部位注射磷酸化的OPN或者移植前以O(shè)PN涂布于移植物表面則可使鈣化程度大大降低。去磷酸化的OPN或者缺失了精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列的OPN則不表現(xiàn)抗鈣化作用，這表明有效的抗鈣化作用需要充分的磷酸化(每個OPN分子中都有10～14個磷酸基團(tuán))和一個有功能的RGD基序。磷酸化的OPN對羥基磷灰石的生成有抑制作用[4]。OPN可能通過自我聚集或者通過特定的氨基酸位點結(jié)合到磷灰石結(jié)晶上來直接抑制動脈血管平滑肌細(xì)胞和體內(nèi)動脈瓣的鈣化。OPN抑制磷灰石生長的功能在損傷及許多疾病情況下的磷酸鹽沉積中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)功能。

6促進(jìn)重吸收

野生型鼠體內(nèi)礦物質(zhì)的沉積消退的同時，大量OPN聚集于鈣化部位，破骨細(xì)胞也活化并遷移到鈣化部位。這表明，OPN抑制鈣化不僅通過抑制磷灰石晶體生長直接減緩鈣化的進(jìn)程，而且使已鈣化部位的礦物質(zhì)溶解，促進(jìn)鈣化物的重吸收。OPN的RGD基序與破骨細(xì)胞膜上的整合素受體結(jié)合，可導(dǎo)致細(xì)胞溶質(zhì)中的鈣減少，通過激活鈣泵使破骨細(xì)胞活化，阻礙羥磷灰石結(jié)晶生長，促進(jìn)骨的重吸收作用加強。磷酸化的OPN和有功能的RGD基序還可以誘導(dǎo)碳酸酐酶Ⅱ表達(dá)，而碳酸酐酶Ⅱ可形成有利于重吸收的酸性環(huán)境，促進(jìn)異位礦物質(zhì)分解釋放鈣，繼而促進(jìn)重吸收。

血管鈣化使血管壁變硬，血管順應(yīng)性降低，導(dǎo)致心肌缺血、左心室肥大和心力衰竭，且易引發(fā)血栓形成、血管狹窄，增加斑塊破裂的危險，是心肌梗塞和腦梗塞的主要原因，也是很多心血管疾病的共同的病理改變。而骨橋蛋白不僅在免疫以及腫瘤等相關(guān)的生物學(xué)事件中顯示出良好的調(diào)節(jié)功能，而且在血管鈣化中的作用也日益被重視。在病理條件下無論是否出現(xiàn)鈣化，骨橋蛋白等抑制因子都可發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。理解血管鈣化的機制和骨橋蛋白等抑制因子的調(diào)節(jié)作用對于阻止和減緩血管鈣化，延緩病情發(fā)展，制定治療策略都有重要意義。

[1]楊淑莉，韓梅，溫進(jìn)坤.骨橋蛋白與心血管疾病［J］.中國動脈硬化雜志，2000，8(4)：371-373.

[2]彭依群，黃娟，黃漢，等.結(jié)締組織生長因子對體外培養(yǎng)的小鼠血管平滑肌加鈣化的作用[J].中華內(nèi)分泌雜志，2013，29（1）：64-68.

[3]孫曉楠，劉國樹，石蕊，等.骨髓間質(zhì)干細(xì)胞移植對鈣化主動脈功能及骨橋蛋白表達(dá)水平的影響[J].中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2005，2（4）：43-46.

[4]賈鵬.阿侖膦酸鈉對大鼠主動脈鈣化血管組織骨橋蛋白表達(dá)的影響[D].華中科技大學(xué)，2010.

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10.3969/j.issn.1008-4118.2013.02.35

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