我國藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）建設(shè)的現(xiàn)狀、問題及思考

北京市藥品檢驗所（100035）楊贇昀 胡宇馳 周建平 曹春然 王志斌

GLP是英文Good Laboratory Practice的縮寫，中文直譯為優(yōu)良實驗室規(guī)范。GLP是就實驗室實驗研究從計劃、實驗、監(jiān)督、記錄到實驗報告等一系列管理而制定的法規(guī)性文件，涉及到實驗室工作的所有方面。它主要是針對醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品添加劑、化妝品、獸藥等進行的安全性評價實驗而制定的規(guī)范。制定GLP的主要目的是嚴(yán)格控制化學(xué)品安全性評價試驗的各個環(huán)節(jié)，即嚴(yán)格控制可能影響實驗結(jié)果準(zhǔn)確性的各種主客觀因素，降低實驗誤差，確保實驗結(jié)果的真實性。本文所探討的GLP概念是指狹義的GLP，是藥物進行臨床前安全評價試驗的質(zhì)量管理和保證體系。筆者現(xiàn)將其進行分析、總結(jié)如下，以供大家參考。

1 我國GLP推進歷程

我國的GLP起步較晚，1991年才開始醞釀制定GLP規(guī)范。1993年為了規(guī)范藥品毒理試驗質(zhì)量監(jiān)督管理，國家科學(xué)技術(shù)委員會頒布了《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)定》（試行），此后又相繼印發(fā)了《實施指南》（試行）和《執(zhí)行情況驗收檢查指南》（試行），在一定程度上推動了我國GLP質(zhì)量體系的建立和發(fā)展。

1998年6月，隨著國家藥品監(jiān)督管理局的成立，包括GLP在內(nèi)的所有藥品監(jiān)督管理法規(guī)進行了執(zhí)法主體的轉(zhuǎn)移。國家藥品監(jiān)督管理局先后出臺了《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》、《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范檢查辦法（試行）》、《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》等一系列指導(dǎo)性文件。2003年《中華人民共和國藥品管理法》第三十條明確規(guī)定藥物的非臨床安全性評價研究機構(gòu)必須執(zhí)行藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范，將GLP作為藥物非臨床安全性評價研究機構(gòu)必須執(zhí)行的法定要求。2006年國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）發(fā)布了關(guān)于推進實施《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》的通知，自2007年1月起，新藥安全性評價研究強制實施GLP，要求新藥的安全性評價研究必須在通過GLP認(rèn)證的實驗室進行，標(biāo)志著我國的GLP建設(shè)走向了正軌[1]。

2 我國GLP發(fā)展現(xiàn)狀

從2003年首批四家研究機構(gòu)通過藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范試點檢查起，截止目前國內(nèi)已經(jīng)有近五十家研究機構(gòu)通過了SFDA的GLP檢查，另有多家研究機構(gòu)也在積極申請SFDA的GLP認(rèn)證檢查。其中部分研究機構(gòu)的硬件水平和項目研究水平已達(dá)到或接近國際水平，已有中檢所國家藥物安全評價監(jiān)測中心等數(shù)家研究機構(gòu)順利完成美國FDA GLP檢查，有的機構(gòu)已完成或開始承擔(dān)境外委托的藥物安全性評價研究。

經(jīng)過近二十年的探索與發(fā)展，我國藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范的實施初具規(guī)模。軟、硬件設(shè)施配備與建設(shè)都取得了較大的進步。實驗室設(shè)施建設(shè)日趨合理，先進設(shè)備和儀器的配置日益完善，儀器設(shè)備的維護與驗證、供試品分析、人員管理與培訓(xùn)等薄弱的環(huán)節(jié)也越來越得到重視。

我國的GLP起步較晚，發(fā)展較為迅速，但是在具體的實施過程中還存在著不少的問題，GLP之路依然艱苦而漫長。

3 我國GLP實施中遇到的問題

3.1 人員 GLP實施中最主要、最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)是人員。人員GLP意識的培養(yǎng)至關(guān)重要。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）的執(zhí)行、實驗方案的實施、實驗過程的規(guī)范操作以及儀器設(shè)備的維護保養(yǎng)、動物反應(yīng)的觀察、實驗數(shù)據(jù)的記錄、檔案標(biāo)本的管理等各個方面規(guī)范與否，歸根結(jié)底都與人員的依從性和執(zhí)行力密不可分。只有充分理解GLP法規(guī)要求，嚴(yán)格按照法規(guī)規(guī)定，認(rèn)真執(zhí)行SOP和試驗方案，才能保證研究過程符合GLP要求。此外，嚴(yán)謹(jǐn)踏實的科學(xué)態(tài)度、實事求是的工作作風(fēng)都是從事GLP的工作人員身上不可或缺的品質(zhì)。

此外，人員能力和實踐經(jīng)驗欠缺也是GLP實施中遇到的一大問題。有的機構(gòu)中從事臨床前毒理評價的并非藥理-毒理學(xué)家，有的機構(gòu)中專題負(fù)責(zé)人（SD）學(xué)歷雖高但相關(guān)資歷經(jīng)驗不足，有的人員管理水平與業(yè)務(wù)素質(zhì)與所在崗位不相適應(yīng)，給GLP工作的規(guī)范開展和實施造成了困難，埋下了隱患。GLP的建立是藥物臨床前安全評價實驗資料的真實性、完整性和可靠性的保障。而高水平、高素質(zhì)的專業(yè)實驗人員是藥物臨床前安全評價實驗科學(xué)性的保障之一。藥物臨床前安全評價涉及到藥理、毒理、病理、化學(xué)分析、統(tǒng)計等多個學(xué)科多個領(lǐng)域，需要多方面的專才與通才，因此GLP機構(gòu)中人員專業(yè)的教育培訓(xùn)和提高也應(yīng)貫穿于整個職業(yè)生涯的始終。

GLP是藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范，包含了一系列的法規(guī)文件。因此，GLP法規(guī)的培訓(xùn)也同樣重要。有的機構(gòu)只注重專業(yè)培訓(xùn)而忽略GLP法規(guī)培訓(xùn)，有的人員甚至不明白GLP是什么內(nèi)容，用來做什么的，從根本上缺乏對GLP本質(zhì)的理解，更無法執(zhí)行GLP。

3.2 實驗設(shè)施及設(shè)備 完整配套的實驗設(shè)施和先進精確的儀器設(shè)備是藥物臨床前安全性評價工作順利進行和高質(zhì)量完成的重要保障。隨著近年來各研究機構(gòu)在基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)上投入力度的不斷加大，研究機構(gòu)中實驗設(shè)施布局、工藝、管理流程等各方面日趨完善。但實驗設(shè)施的自動化程度的提高，GLP信息化平臺的建立，對實驗設(shè)施、信息系統(tǒng)的管理和驗證工作提出了更高的要求。雖然近年來我們對實驗室儀器、設(shè)施設(shè)備的驗證和維護工作越來越重視，但是各機構(gòu)的驗證工作完善程度、實施水平參差不齊，個別軟件系統(tǒng)驗證工作，如動物室及其配套設(shè)施的溫濕度控制系統(tǒng)的驗證、計算機系統(tǒng)驗證等方面，還剛剛起步。

GLP對儀器設(shè)備的管理工作提出了明確的要求，只有達(dá)到設(shè)計目標(biāo)、符合實驗室要求、維護良好的儀器設(shè)備才可保證產(chǎn)生符合要求的數(shù)據(jù)。但是目前國內(nèi)某些研究機構(gòu)對儀器設(shè)備的驗證、檢定和維護工作還不夠重視和深入，工作只停留在表面，儀器設(shè)備分類不清，對于何種類型的儀器設(shè)備應(yīng)由何種機構(gòu)或人員進行計量檢定或校準(zhǔn)、驗證、維護工作還不夠明確，對于儀器設(shè)備偶發(fā)故障時的應(yīng)急措施還未建立起有效的應(yīng)急預(yù)案和補救措施。

此外，我國的GLP發(fā)展還經(jīng)受著許多外部環(huán)境的制約。如對于安全性評價試驗中重要的一環(huán)——實驗動物，由于受我國地區(qū)間、行業(yè)間發(fā)展水平的制約，我國的實驗動物發(fā)展水平較低，標(biāo)準(zhǔn)化程度不夠，實驗動物飼料、墊料的生產(chǎn)廠家水平參差不齊，從一定程度上影響了我國GLP的實施和發(fā)展。

3.3 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP） 制訂完善的SOP，嚴(yán)格按照SOP執(zhí)行，是保障GLP實施的一項重要工作。SOP制訂的過程是機構(gòu)對經(jīng)驗教訓(xùn)總結(jié)的過程，是對實驗操作要點、難點歸納、概括、提煉的過程，SOP的科學(xué)性、實用性、準(zhǔn)確性也從一個方面反映了機構(gòu)的經(jīng)驗和能力。

目前，有的研究機構(gòu)中還存在著SOP版本更新、修訂不及時，SOP可操作性不強，甚至使用文獻(xiàn)內(nèi)容或者用儀器說明書來代替SOP，SOP的制訂、修改、分發(fā)、銷毀不完整的記錄，SOP制訂過于粗略或過于繁瑣等一系列問題。此外，SOP在GLP實驗室內(nèi)應(yīng)具有強制力和約束力，是實驗室中的“規(guī)則”，也是進行監(jiān)督檢查時的依據(jù)，而有的機構(gòu)偏離和更改SOP比較隨意，并未按照相關(guān)的程序進行，記錄也不完善[2]。

3.4 質(zhì)量保證體系 GLP既是行政法規(guī)，也是質(zhì)量體系。GLP的基本精神就是全面的質(zhì)量管理，質(zhì)量保證體系不僅只包括質(zhì)量保證部門和質(zhì)量保證人員，機構(gòu)負(fù)責(zé)人（FM）、質(zhì)量保證部門（QAU）、專題負(fù)責(zé)人（SD），甚至試驗參與人員對實驗研究的質(zhì)量保證各自負(fù)有相應(yīng)的責(zé)任。在質(zhì)量保證體系中各部門的相互合作、交流與制約非常重要。有的機構(gòu)中往往存在有FM或SD對QAU的報告未作出及時的回應(yīng)和答復(fù)，或者口頭答復(fù)沒有記錄；對QAU已經(jīng)指出的缺陷問題認(rèn)識改進不到位，在實驗研究中依然反復(fù)出現(xiàn)；QAU自身在管理檢查過程中記錄不到位，對問題整改措施追蹤檢查不足；QAU檢查重點放在了技術(shù)審查上，而不是對SOP和實驗方案的符合性、依從性和一致性等情況。

隨著我國GLP機構(gòu)規(guī)模的發(fā)展和擴大、合作交流的增多，出現(xiàn)了越來越多的多地點實驗。多地點實驗增加實驗設(shè)計的復(fù)雜性，加重管理難度，并且對試驗的完整性可能會產(chǎn)生額外的不良影響。然而我們對于這些多地點實驗的現(xiàn)場檢查經(jīng)驗和重視程度還不夠。機構(gòu)中往往存在以下問題：未對多地點的管理體系和多重QA程序進行明確說明；各地點之間信息交流運作情況未作詳細(xì)說明；多地點實驗的相關(guān)SOP不完善，如試驗場所的選擇和監(jiān)控的SOP、場所之間數(shù)據(jù)樣本和樣品的傳遞的SOP、多地點QA管理實施工作的SOP等。

4 問題思考

4.1 人才的培養(yǎng)是關(guān)鍵 GLP管理的核心是人。在日常中我們既要重視對人員思想素質(zhì)、道德理念、責(zé)任觀念的教育，也應(yīng)該認(rèn)識到GLP作為法規(guī)的嚴(yán)肅性和法律效力。不能單純的依靠人員的自覺性、自律性，而應(yīng)該建立健全嚴(yán)格的監(jiān)督管理措施、明確的責(zé)任劃分，在整個研究過程中強調(diào)記錄的證據(jù)性和可溯源性。通過各項行之有效的措施切實的提高人員的GLP意識，增強對GLP的依從性[2][3]。

4.2 GLP實驗室建設(shè)要合理 硬件設(shè)施的保障是GLP的前提和基礎(chǔ)，既不能脫離實際，盲目追求不切實際的設(shè)施配備“高標(biāo)準(zhǔn)”、“國際領(lǐng)先”，也不能只做表面文章，應(yīng)付了事。目前，我國各地區(qū)經(jīng)濟發(fā)展還不均衡，有的地方開展GLP實驗還經(jīng)受著許多外部環(huán)境的制約，如實驗動物、設(shè)施的供應(yīng)、飼料墊料、儀器設(shè)備維護服務(wù)等方面。專業(yè)人員梯隊的建設(shè)、人才的培養(yǎng)是GLP發(fā)展的關(guān)鍵，也是目前制約我國GLP發(fā)展的突出問題。

此外，發(fā)展GLP不能不考慮市場的需求，目前我國新藥研發(fā)工作大部分還停留在仿制階段，從而造成國內(nèi)研發(fā)者在安全評價方面不會給予足夠重視，也限制了安評試驗的投入規(guī)模，不利于市場發(fā)展。而GLP實驗室對實驗設(shè)施及設(shè)備的要求高，管理、維護費用高，運營成本龐大，若沒有良好的市場運作，GLP實驗室恐難以維持更勿談發(fā)展。因此在建設(shè)GLP實驗室之前要綜合各方面因素進行全面評估，審慎考慮，避免盲目執(zhí)行，減少低水平的重復(fù)建設(shè)，提倡合理發(fā)展，因地制宜，優(yōu)勢互補，資源共享[4][5]。

4.3 開拓國內(nèi)市場需求 我國GLP的發(fā)展前景與我國新藥研發(fā)事業(yè)密切相關(guān)。GLP會為新藥的研發(fā)增加助力和支持，同樣，新藥研發(fā)事業(yè)的蓬勃發(fā)展為GLP實驗的開展提供廣闊的市場，而目前我國的新藥研發(fā)還停留在仿制階段。由仿制走向創(chuàng)新，改善國內(nèi)新藥研發(fā)的現(xiàn)狀，并非一朝一夕之功。而作為GLP實驗室應(yīng)立足于自身，提高自身的實驗水平，通過實力來吸引那些真正對自己的產(chǎn)品負(fù)責(zé)的研發(fā)企業(yè)；此外，要通過科學(xué)管理，在保證質(zhì)量的前提下，適當(dāng)?shù)慕档瓦\營成本，但是要避免通過“價格戰(zhàn)”陷入惡性的低價競爭[4]。

4.4 中國GLP要與國際接軌 為打破制約我國新藥研發(fā)的臨床前數(shù)據(jù)國際互認(rèn)的瓶頸，提高我國GLP機構(gòu)在國際上的競爭力，進一步開拓國際市場，中國GLP與國際接軌勢在必行。我國相關(guān)政府部門也為此做出了巨大努力和推動工作。2005年我國被正式認(rèn)可為OECD-GLP觀察員。如今有計劃申請加入OCED-GLP資料互認(rèn)體系（MAD）。應(yīng)該認(rèn)識到目前中國的GLP機構(gòu)與國外GLP機構(gòu)“硬件”上的差距并不是很大；但在人員GLP意識、管理、規(guī)范的執(zhí)行落實等“軟件”方面的差距卻不是短時間內(nèi)可以消除的。因此，應(yīng)通過加強GLP管理及技術(shù)體系的建設(shè)，引進國際通行的技術(shù)和管理標(biāo)準(zhǔn)，接受國外GLP檢查、認(rèn)證，承接境外委托項目，加強國際協(xié)作，從而提高我們的“軟實力”，培養(yǎng)與國外機構(gòu)的競爭能力。

4.5 行政機關(guān)加強對GLP的政策扶持與監(jiān)管力度 GLP是國家行政機關(guān)制定的關(guān)于實驗室管理的法規(guī)。國家行政機關(guān)對于實施GLP的研究機構(gòu)有監(jiān)督、管理的權(quán)力和責(zé)任。我國GLP的發(fā)展以及GLP走向國際化進程的需要，對我國的GLP行政管理工作提出了更高的要求。

隨著我國GLP的發(fā)展，GLP機構(gòu)的增多、規(guī)模的擴大，對GLP機構(gòu)的動態(tài)監(jiān)管工作需要進一步加強，如對于機構(gòu)人員和設(shè)施的重大變更、影響GLP實施的嚴(yán)重事件等。在GLP機構(gòu)日常監(jiān)管過程中應(yīng)采用隨機檢查、誘因檢查、定期檢查多種檢查方式相結(jié)合的方式，同時要加強對申辦者、研究者、檢查者的培訓(xùn)，大力推進我國非臨床藥物安全性評價研究與國際的接軌。加大違反GLP違法行為的處罰力度，樹立GLP法規(guī)的嚴(yán)肅性和威懾力。雖然中國GLP的前進道路上還充滿了荊棘和坎坷，但是在政府部門、GLP研究機構(gòu)、制藥企業(yè)、GLP從業(yè)人員等多方面的共同努力下，我國的GLP建設(shè)必將一步向著更高的目標(biāo)邁進。

總之，制定GLP的主要目的是嚴(yán)格控制化學(xué)品安全性評價試驗的各個環(huán)節(jié)，即嚴(yán)格控制可能影響實驗結(jié)果準(zhǔn)確性的各種主客觀因素，降低實驗誤差，確保實驗結(jié)果的真實性。