大豆、大豆異黃酮研究歷程

■蔡 娟 盧 建 施壽榮 童海兵

（中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院家禽研究所，江蘇揚州 225125）

大豆食品是亞洲主要傳統(tǒng)食品之一，可以提供豐富的優(yōu)質(zhì)蛋白和油脂；西方基督教徒把大豆作為食品也有100余年；而直到1970年，豆腐首次被大規(guī)模引入美國。健康、生態(tài)意識較強的消費者非常關(guān)注大豆食品，他們認為大豆蛋白比動物蛋白源中的飽和脂肪酸更低。直到20世紀末，大豆食品的消耗量明顯增加，消費者認為大豆食品不但有營養(yǎng)，而且有益于健康，植物蛋白除有營養(yǎng)作用外，還含有大量的、具有潛在效應(yīng)的、非營養(yǎng)生物學(xué)活性物質(zhì)，如植物素。當時，美國癌癥研究所提出了“功能性食物”概念，大豆是最先被確認歸入這一范疇的食品之一。大豆中含有一定量的生物活性物質(zhì)，如皂苷、大豆生物活性肽等，但研究者最關(guān)注的是大豆異黃酮。

在植物中發(fā)現(xiàn)大豆異黃酮已有100余年，它在一般的食物中分布較少，而在大豆和豆類食品中具有生理學(xué)相關(guān)的作用。在亞洲的一些城市(如上海)，成年人每天食入大豆異黃酮約40 mg，在歐洲和美國成年人每天食入量卻不超過3 mg[1-2]。大豆蛋白有降低膽固醇的作用，一直是研究的焦點，但關(guān)于大豆異黃酮的研究逐漸增多。近幾年來，每年刊發(fā)的與大豆相關(guān)的文章約有2 000篇，其中一半以上是與大豆異黃酮相關(guān)的。

大豆異黃酮具有一定的植物抗毒素作用，能夠提高大豆的存活率。當遇到生理刺激，或傳染性病原體和病原體代謝產(chǎn)物達到一定程度抑制微生物生長時，機體組織合成植物抗毒素類物質(zhì)進行免疫應(yīng)答。大豆異黃酮具有抗真菌、抗微生物、抗氧化等作用，當受到外界環(huán)境應(yīng)激時，如空氣中水分、濕度含量低，大豆異黃酮濃度會大幅度增加，進而提高大豆的存活率[3]。

大豆異黃酮有一定的抗營養(yǎng)作用，也有植物雌激素促生長作用。大豆異黃酮首次引起人們的注意是在1940年，澳大利亞西部的母綿羊在采食富含大豆異黃酮的三葉草后出現(xiàn)繁殖問題，研究發(fā)現(xiàn)了大豆異黃酮的植物雌激素作用，這引起了科學(xué)界的廣泛關(guān)注[4]。北美動物園中獵豹的繁殖力下降，Setchell等(1987)研究發(fā)現(xiàn)，大豆是獵豹日糧的組成成分，其富含的大豆異黃酮是導(dǎo)致繁殖力下降的因素之一[5]。因此，當時的營養(yǎng)學(xué)家認為大豆異黃酮是一種抗營養(yǎng)物質(zhì)。1950年，在嚙齒類動物研究中也發(fā)現(xiàn)了大豆異黃酮的雌激素作用[6]，研究者提出假設(shè)認為，大豆異黃酮可能具有促生長作用，動物營養(yǎng)學(xué)家開展了大量試驗驗證這一假說。直到1960年，研究者開展了大豆異黃酮與雌激素α受體結(jié)合力的研究，最終確定與雌激素α受體結(jié)合的大豆成分是植物雌激素[7]。1994年，王國杰等研究發(fā)現(xiàn)，大豆異黃酮使雌性大鼠血清銅藍蛋白水平顯著提高13.99%，從肝臟代謝角度證明了其雌激素活性[8]。

部分個體腸道細菌能夠?qū)⒋蠖巩慄S酮黃豆苷原轉(zhuǎn)化為雌馬酚，這類個體在食入大豆蛋白后的受益較大。在1980年的大部分時間，動物營養(yǎng)學(xué)界對大豆異黃酮毫無研究興趣，但大豆異黃酮研究的先驅(qū)者Setchell卻一直開展研究，他認為，大豆異黃酮的排泄量隨著大豆攝入量的增加而增加，僅有部分個體（約25%的西方人）的腸道細菌能夠?qū)⒋蠖巩慄S酮黃豆苷原轉(zhuǎn)化為雌馬酚[9]。2002年，Setchell等研究發(fā)現(xiàn)，雌馬酚是一種特別的有益化合物，那些腸道內(nèi)具有能夠轉(zhuǎn)化形成雌馬酚的細菌的個體食入大豆食品后受益更大[10]。這一發(fā)現(xiàn)成為當時動物營養(yǎng)學(xué)家研究的熱點。

大豆異黃酮能夠降低激素敏感型腫瘤的發(fā)生率。1987年，Akiyama等發(fā)現(xiàn)，染料木黃酮（大豆異黃酮主要物質(zhì)）是一種蛋白質(zhì)酪氨酸活化酶抑制劑，這種活化酶在癌細胞中會過度表達[11]。細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路可以控制細胞的生長，染料木黃酮能影響細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路的多樣化，控制細胞生長速度，染料木黃酮在抗癌方面的作用也引起了研究者的關(guān)注。隨著酪氨酸活化酶的發(fā)現(xiàn)，研究者們更清楚地認識到大豆異黃酮分子結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，它不僅僅是簡單的植物雌激素。大豆制品能夠降低乳腺癌的發(fā)病率，動物與流行病學(xué)研究均支持這一假說[12]。1960～1990年間，根據(jù)已刊出研究報道結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大豆異黃酮的植物雌激素作用研究較少，而其能降低激素敏感型腫瘤作用方面是研究的熱點。大豆黃酮還能顯著提高小鼠胸腺重、吞噬功能、體液免疫功能和外周血液中成熟的T淋巴細胞總數(shù)[13]。王國粱等用離體和在體實驗證明大豆黃酮對SP20腫瘤細胞有明顯的抑制作用。以上實驗結(jié)果顯示異黃酮作為植物源的防癌和抗癌劑有著潛在的應(yīng)用前景[14]。

1990年，美國國家癌癥研究所舉辦了大豆能夠降低癌癥風險方面的專題研討會，結(jié)合已有研究報道和研討會的最終結(jié)論，美國國家癌癥研究所設(shè)立了數(shù)百萬美元的研究基金，專門開展大豆食品抗癌作用方面的研究，大豆異黃酮是大豆中具有抗癌作用的主要物質(zhì)。另外，大豆異黃酮緩解更年期綜合癥也是研究熱點之一。

大豆異黃酮類可以緩解更年期綜合癥。1992年,Adlercreutz等首先提出，亞洲婦女鮮有患更年期熱潮紅的報道，這主要是由于亞洲人經(jīng)常吃豆類食品，大豆食品中的大豆異黃酮起了主要作用[15]。1995年，首篇驗證試驗論文刊登，此后，研究者開展了超過50個試驗對大豆異黃酮類產(chǎn)品減緩絕經(jīng)女人熱潮紅狀況等方面進行研究[16]。

大豆和大豆異黃酮能夠降低血液膽固醇水平。在大豆和大豆異黃酮的研究歷程中，1995年是開創(chuàng)性的一年。Anderson等發(fā)布了他們的數(shù)據(jù)分析(基于若干較小型研究而進行的一種統(tǒng)計分析方法)報告，認為大豆蛋白可以降低血液膽固醇水平[17]。盡管早在1977年和1980年，意大利研究者Sirtori等已研究發(fā)現(xiàn)大豆蛋白可顯著降低高血膽固醇受試者血液中的膽固醇水平[18-19]，但當時并未引起廣泛的關(guān)注。1995年Anderson等發(fā)布的數(shù)據(jù)分析也引起了美國食品藥品管理局的重視，1999年，美國食品及藥品管理局發(fā)布了大豆蛋白在冠心病病人食譜中的健康聲明。Anderson等（1995）認為，在降低血液膽固醇方面，大豆異黃酮起到60%～70%的作用[17]，因此，研究者開展大量的關(guān)于大豆異黃酮降膽固醇的研究驗證這一假說。營養(yǎng)學(xué)界對于大豆異黃酮能夠降低血液膽固醇的觀點支持較少，另外，大豆蛋白降膽固醇的作用并沒有達到預(yù)期效果，但是，研究者們依然在大豆異黃酮對冠心病的影響方面開展了大量的研究。

大豆異黃酮能夠調(diào)節(jié)雌激素受體。1995年，美國維克弗斯特大學(xué)大豆研究小組研究認為，大豆異黃酮具有植物雌激素受體促效劑和拮抗劑的混合特性，是一種傳統(tǒng)激素療法潛在的選擇[20]。研究者通過大豆異黃酮對第二雌激素受體和雌激素受體β的識別研究發(fā)現(xiàn)，相對于雌激素受體α，大豆異黃酮更易與雌激素受體β相結(jié)合，激活雌激素受體β[21]。研究者開始將大豆異黃酮歸類于自然選擇的雌激素受體調(diào)節(jié)劑。國內(nèi)也有類似發(fā)現(xiàn)，1989年，對葛根中異黃酮研究發(fā)現(xiàn)，異黃酮具有β-受體阻滯、抗心律失常和降血壓的作用[22]。

大豆異黃酮能夠降低乳房癌的發(fā)生率。1995年，另一個里程碑似的發(fā)現(xiàn)是由Lamartiniere等在動物模型中研究報道的，早期采食大豆異黃酮能夠降低成年動物發(fā)生乳房癌的風險[23]。這一假說在流行病學(xué)中也得到了證實，流行病學(xué)的一種觀點認為，早期飼料、環(huán)境等因素對生長后期乳房癌致病源有著重要的作用。

大豆異黃酮能夠增加骨骼的礦物質(zhì)密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松。1996年，Blair等在動物研究中發(fā)現(xiàn)，染料木黃酮能夠抑制酪氨酸蛋白激酶活性[24]。同年，Arjmandi等在嚙齒類動物研究中發(fā)現(xiàn)，富含大豆異黃酮的大豆蛋白能夠增加骨骼的礦物密度[25]。之后的臨床研究也證實了這一觀點。此后，研究者在大豆異黃酮及其產(chǎn)品對絕經(jīng)女人骨骼礦物質(zhì)密度方面的作用開展了大量的研究。

大豆可以改善人的認知能力。2001年，F(xiàn)ile等研究發(fā)現(xiàn)大豆可以改善人的記憶力，這是臨床試驗研究結(jié)果首次刊發(fā)[26]。2000年，White等開展心臟病方面的流行病學(xué)研究時發(fā)現(xiàn)，吃豆腐能夠改善老年人的認知損傷能力[27]。但是，流行病學(xué)類似的研究結(jié)果并不一致。

美國聯(lián)邦政府提供資金開展了大量有關(guān)大豆異黃酮的研究，除提供資金外，他們也參與其他方面的工作。1999年，美國農(nóng)業(yè)部協(xié)同愛荷華州立大學(xué)創(chuàng)建了含大豆異黃酮食品的在線數(shù)據(jù)庫；美國飲食改善辦公室、女性健康研究辦公室、國家老齡化研究所聯(lián)合召開了研討會，共同評估植物雌激素在預(yù)防老年人疾病方面的作用[28]。2005年，美國飲食改善辦公室發(fā)起了對豆類臨床研究文獻的重新審閱，這項研究由塔夫斯大學(xué)健康質(zhì)量研究中心主持。2009年7月，美國飲食改善辦公室召開研討會，進一步規(guī)范涉及豆類的臨床研究[29]。

大豆異黃酮不僅僅是植物雌激素、雌激素激活劑和拮抗劑，也是一種內(nèi)分泌的干擾劑。歐洲、日本、以色列的國家或類國家機構(gòu)已經(jīng)在評估大豆異黃酮的安全性，歐盟食品安全局也在開展相關(guān)的評估。體外或動物試驗（人體臨床和流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)證實是安全的）發(fā)現(xiàn)，大豆異黃酮產(chǎn)品能夠給雌性激素敏感的乳腺癌病人、女人或高危人群造成風險，大豆嬰兒配方食品中的大豆異黃酮有可能影響嬰兒的后期發(fā)育[30-31]。

大豆和大豆異黃酮的研究歷程是一個發(fā)現(xiàn)、探索、驗證的過程，每一點新的發(fā)現(xiàn)，都有可能是新的突破。現(xiàn)在的研究結(jié)果已經(jīng)較為全面、深入，更需要研究者格外細致，盡量克服影響因素，如受試者個體差異、健康狀況、新陳代謝屬性以及大豆異黃酮產(chǎn)品化學(xué)成分差異等，準確評價大豆和大豆異黃酮的作用，仍是一個長期的過程。