葛根素作用研究進展

陳玲玲

（天津中醫(yī)藥大學(xué)2006級七年制本碩連讀生，天津 300193）

葛根素是從豆科植物野葛Pueraria lobata（willd）或甘葛根Ohwi Pueraria Benth的干燥根中提取的單體，其化學(xué)名為4，7二羥基-8-β-D-葡萄糖基異黃酮，分子式C21H2009，分子量為416。葛根素的主要制劑為葛根素注射液。主要用于心血管疾病治療，具有降血壓、抗脂質(zhì)過氧化、抗心律失常、保護心肌、影響血液流變學(xué)和血小板聚集等藥理作用?，F(xiàn)將葛根的作用研究綜述如下。

1 藥理實驗研究

1.1 降高血壓，改善微循環(huán)

對腎性高血壓大鼠的降壓作用及對腎AngⅡ的影響研究中發(fā)現(xiàn)，葛根素有降高血壓作用，且隨劑量升高降壓效果更明顯，呈現(xiàn)一定的劑量依賴性。此外，葛根素對腎臟有抗纖維化作用，機制可能與葛根素減少腎臟局部AngⅡ含量及降壓作用有關(guān)[1]。付艷等[2]研究發(fā)現(xiàn)葛根素可使大鼠細動脈擴張，使血壓降低，而腦微循環(huán)血流量升高，改善腦組織循環(huán)，保證血液灌注，減輕高血壓腦組織及其微血管損傷。

1.2 促進NO釋放，保護血管內(nèi)皮

NO能舒張血管，抑制血管平滑肌細胞增殖，被認為是一種保護分子。NOS是從NO合成的限速酶，在NOS作用下，體內(nèi)的左旋精氨酸和分子氧發(fā)生反應(yīng)，脫去左旋胍氨酸而釋放NO。研究顯示糖尿病患者應(yīng)用葛根素治療后，內(nèi)皮素含量下降，糖尿病并血管病變NO值上升，說明葛根素通過降低內(nèi)皮素值，升高NO和NOS水平，使血管平滑肌收縮力下降，減輕血管緊張度，維持血管收縮因子平衡，從而保護血管內(nèi)皮[3]。

1.3 抗氧化損傷

在檢測處死大鼠心、肝、腎等組織中的SOD活性和MDA含量的對照實驗中，葛根素組大鼠心、肝等組織中SOD活性顯著升高，心、腦、肝等組織中MDA含量顯著下降。表明葛根素具有清除體內(nèi)脂質(zhì)過氧化物的作用，從而減輕機體的過氧化損傷[4]。采用大鼠腹腔注射戀脲佐菌素（streptozotocin，STZ）的方法建立糖尿病動物模型，觀察葛根素是否減輕部分由過氧化硝基離子（peroxynitrite，ONOO-）導(dǎo)致的糖尿病大鼠晶狀體上皮細胞（lens epithelium cell，LEC）凋亡，結(jié)果表明糖尿病大鼠LEC凋亡部分由ONOO-誘導(dǎo)，這可能是氧化損傷導(dǎo)致白內(nèi)障形成的新途徑，而葛根素能部分逆轉(zhuǎn)ONOO-對LEC的致凋亡作用[5]。另一研究發(fā)現(xiàn)，葛根總黃酮對嗜絡(luò)細胞瘤細胞PC12細胞具有一定的生長調(diào)節(jié)作用，高質(zhì)量濃度（1g/L）時抑制細胞生長。同時，葛根總黃酮對過氧化氫所致PC12的氧化損傷具有明顯的防護效能[6]。

1.4 抗血管炎性損傷和平滑肌增殖

柴欣樓[7]通過體外細胞培養(yǎng)實驗、MTT法等證實葛根素可抑制血管平滑肌細胞增殖和遷移，其抑制增殖作用可能與細胞增殖調(diào)控蛋白P21cip1高表達，CDK-2低表達有關(guān)。另外，實驗結(jié)果顯示葛根素可顯著抑制內(nèi)皮細胞VCAM-1，MCP-1和IL-6表達，但對ICAM-1表達影響不明顯，表明葛根可抑制支架植入早期炎癥反應(yīng)。小鼠受損血管在葛根素作用下，炎癥反應(yīng)調(diào)控的上游基因cox-2的mRNA合成顯著下降，提示其抗炎作用通過cox-2影響花生四烯酸、前列腺素的代謝，從而影響炎癥的發(fā)生。此外實驗表明葛根素還能顯著下調(diào)受損血管的TNF-α基因表達，致ICAM-1表達下降[8]。

1.5 保護缺血再灌注損傷心肌，抑制心肌凋亡

唐昱等[9]觀察心肌缺血再灌注損傷時熱休克蛋白70的表達變化及葛根素對其的影響，把大鼠分為缺血再灌注模型組及葛根素組，評估于再灌注后0.5h、4h、8h各時相特點。結(jié)果顯示葛根素組熱休克蛋白70隨再灌注時間延長而表達逐漸增強，反之髓過氧化酶活性呈下降趨勢，與對照組比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），并顯示再灌注后各時間點兩者含量呈負相關(guān)（r=-0.50），顯示葛根素減輕心肌再灌注損傷可能是通過上調(diào)熱休克蛋白70表達，降低血清髓過氧化酶活性來實現(xiàn)。氧化應(yīng)激是許多損傷因子損傷細胞的共同機制。通過用H2O2作為刺激因素來建立細胞凋亡模型的對比實驗顯示[10]，葛根素可以減輕H2O2引起的心肌細胞壞死和凋亡，顯示對心肌細胞氧化損傷的保護作用。其機制一是增加SOD活性、降低ROS對細胞的氧化損傷，降低MDA含量，減輕其對相關(guān)凋亡基因的激活，抑制心肌細胞凋亡。二是葛根素能抑制凋亡蛋白Bcl-2表達升高，促凋亡蛋白Bax下降表達，從而抑制H2O2對caspase-3活化，最終抑制細胞凋亡。

1.6 對Ito離子通道的影響

張華等[11]通過實驗觀察發(fā)現(xiàn)，葛根素對大鼠心肌細胞INa、Ica無明顯作用，大劑量時對Ito產(chǎn)生一定抑制作用。這可能使細胞APD延長，心肌興奮性降低，減少異位節(jié)律的發(fā)生，從而控制心律失常。

1.7 改善血液流變學(xué)，抑制血小板聚集

潘洪平等[12]研究發(fā)現(xiàn)葛根素能明顯改善急性血淤模型大鼠的血流變學(xué)作用，且高劑量組對全血黏度低切值的降低作用明顯強于低劑量組（P＜0.05），并呈一定量效關(guān)系。葛根素高、低劑量組可顯著降低急性血淤模型大鼠的血小板最大聚集率（P＜0.05）。此外，研究發(fā)現(xiàn)葛根素注射液高劑量對血瘀癥大鼠異常升高的紅細胞電泳時間、紅細胞聚集指數(shù)和剛性指數(shù)均有顯著降低作用（P＜0.01，P＜0.05）[13]。

2 臨床應(yīng)用

2.1 治療冠心病心絞痛

涂毅平等[14]將269例冠心病心絞痛患者隨機分為兩組。觀察組148例予靜脈點滴葛根素注射液，對照組121例予以常規(guī)治療。結(jié)果總有效率觀察組88.8%、對照組68.7%（P＜0.05），心電圖改善、收縮壓與心率及二項乘積、心絞痛發(fā)作時間均優(yōu)于對照組。李康等[15]將216例隨機分為兩組治療，結(jié)果顯示葛根素在改善冠心病心絞痛患者心電圖、脂代謝、血液高黏滯狀態(tài)均較對照組有一定優(yōu)勢。

2.2 治療心律失常

唐雄修等[16]觀察葛根素對急性心肌梗死（AMI）靜脈溶栓后再灌注心律失常的影響，將288例隨機分為兩組，對照組予常規(guī)治療，治療組加用葛根素300mg靜滴。結(jié)果治療組再通率、轉(zhuǎn)院期間病死率兩組差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，而再灌注心律失常發(fā)生率治療組58%、對照組72%，組間差異顯著，表明其機制可能與葛根素能擴張血管、抑制血小板聚集、改善缺血區(qū)血液供給有關(guān)。

2.3 治療高血壓

高血壓患者給予葛根素300mg靜脈滴注，1次/d，2周為1個療程。治療后收縮壓和舒張壓均降低，中醫(yī)癥候積分顯著下降，與治療前比較均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），癥候總有效率為84.0%，表明葛根素注射液是治療高血壓病的有效藥物[17]。

2.4 治療心力衰竭

張艷麗[18]將120例充血性心力衰竭患者隨機分為兩組60例，兩組均服用利尿劑、洋地黃和血管擴張劑，治療組加用葛根素300mg靜脈滴注。結(jié)果總有效率治療組86.7%、對照組75.0%（P＜0.05），死亡率治療組4.1%、對照組10.0%（P＜0.05），治療組治療后血漿內(nèi)皮素（ET-1）明顯下降（P＜0.05）、對照組無明顯變化。提示葛根素可改善充血性心力衰竭患者的心功能，其機制可能是通過減少內(nèi)皮細胞ET-1產(chǎn)生，改善心肌供血而實現(xiàn)的。

2.5 治療心肌梗死

葛根素能抑制兒茶酚胺誘導(dǎo)的心肌損傷過程中FAS蛋白表達，影響心肌細胞的凋亡，產(chǎn)生對心肌損傷的保護作用[19]。陶向輝[20]觀察葛根素治療心梗患者的臨床療效，118例進行分組對照，并進行統(tǒng)計分析。結(jié)果顯示葛根素能夠顯著降低急性心?；颊哐逯蠸ICAM-1和TNF-α的水平，而且具有明顯的臨床療效。

3 藥物不良反應(yīng)

隨著臨床應(yīng)用的增多，有關(guān)葛根素注射液不良反應(yīng)的報道日益顯見，其不良反應(yīng)為發(fā)熱、過敏反應(yīng)，過敏性休克、喉頭水腫、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高、一次性血紅蛋白及頭暈、腹脹、惡心等癥狀，其中以發(fā)熱最為多見[21]。此外，還發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)溶血，其發(fā)生機制可能與葛根素注射液引起免疫性或非免疫性反應(yīng)及其促氧化作用等有關(guān)[22]。

4 小 結(jié)

隨著現(xiàn)代藥理研究的發(fā)展，葛根素的藥理作用和臨床療效已經(jīng)得到明確證實，其對于心血管疾病的治療更是有獨到的成效。今后應(yīng)改進制劑工藝，研發(fā)合理劑型，以減少和避免不良反應(yīng)，使之更好地用于臨床。

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