系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)隱球菌性腦膜炎2例

鄒 滎

（江蘇省徐州市中醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇 徐州 221000）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)隱球菌性腦膜炎2例

鄒 滎

（江蘇省徐州市中醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇 徐州 221000）

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）隱球菌感染是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的少見(jiàn)并發(fā)癥，因其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易與狼瘡腦病、顱內(nèi)其它感染相混淆，故而易延誤診斷和治療?，F(xiàn)將SLE合并新型隱球菌腦膜炎（CM）2例報(bào)道分析如下。

例1：洪某，女，48歲。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SEL）3年。2009年初因勞累出現(xiàn)顏面及雙下肢水腫，查血壓185/90mmHg，尿常規(guī)提示大量蛋白尿，口服卡托普利25mg、bid，尼群地平10mg、bid，無(wú)明顯改善，同年2月份住院治療，查血白細(xì)胞低、貧血， ANA（+）HS1∶160，SSA-AB（+），抗ds-DNA抗體（+）1∶160。診斷SLE，并行腎穿刺活檢術(shù)，腎臟病理提示狼瘡性腎炎Ⅳ-G（A）型。予以足量激素（強(qiáng)的松60mg、qd）及環(huán)磷酰胺（0.2g、qod）治療后癥狀明顯改善，出院后未再?gòu)?fù)診，在當(dāng)?shù)亻L(zhǎng)期服用中藥治療，并同時(shí)服用強(qiáng)的松6粒qd達(dá)3年余，未復(fù)查。2012年4月底雙下肢水腫加重，伴頭痛，當(dāng)?shù)赜枰岳蛑委煟ㄋ倌?0mg、im、1日4次），水腫減輕，但乏力納差加重，于5月10日惡寒發(fā)熱，最高達(dá)38.0℃，當(dāng)?shù)赜枰酝藷嶂委煟鬅o(wú)尿，全身無(wú)力，活動(dòng)不利，于5月11日至我院求治。入院后反復(fù)發(fā)熱伴有輕度頭痛，拒絕腰穿，查ALB10.9g/ L，尿蛋白3+，補(bǔ)體C3、C4降低，胸部CT提示左肺上葉淡片狀稍高密度影、陳舊性肺結(jié)核。入院前有受涼病史，予以頭孢呋辛鈉抗感染治療，并檢查PPD、T-SPOT等排除結(jié)核發(fā)作，又加予左克抗感染治療達(dá)20余日，仍反復(fù)低熱，考慮狼瘡活動(dòng)所致可能性大，停抗生素，加氫化潑尼松60mg、雷公藤多甙20mg、tid。用藥2天后體溫再次升高，頭痛加重，經(jīng)勸同意行腰椎穿刺術(shù)，連續(xù)兩次腰穿腦脊液（CSF）檢查涂片均見(jiàn)新型隱球菌，遂診斷SLE并發(fā)隱球菌腦膜炎。停用雷公藤多甙，氫化潑尼松減量為10mg/d，分別以氟康唑和二性霉素B治療，后者劑量從1mg遞增，直至25mg、qd，同時(shí)以甘露醇脫水，加強(qiáng)支持治療，發(fā)熱及頭痛癥狀很快消失。此后4次復(fù)查腦脊液恢復(fù)正常，未查見(jiàn)隱球菌，監(jiān)測(cè)肝腎功能正常。應(yīng)用氟康唑和二性霉素B8周，于2012年8月13日出院，出院后改服氟康唑200mg、qd，并口服強(qiáng)的松10mg、qd，每半月靜滴1次環(huán)磷酰胺，數(shù)次復(fù)查肝腎功能、補(bǔ)體均正常，血漿白蛋白漸恢復(fù)正常。按療程于12月17日停用氟康唑，目前情況良好。

例2：孫某，女，30歲。因“發(fā)熱5年，浮腫1年，頭痛嘔惡半月”收入院。2005年出現(xiàn)發(fā)熱、多關(guān)節(jié)疼痛，以低熱為主，曾查RF陰性、“乙肝大三陽(yáng)”，后服中成藥等2年多，發(fā)熱及關(guān)節(jié)痛有所好轉(zhuǎn)。2009年7月出現(xiàn)雙下肢浮腫，至汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院就診，查尿常規(guī)蛋白3+，其余檢查結(jié)果不詳，診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”。予強(qiáng)的松35mg、qd，雷公藤多甙20mg、tid口服，環(huán)磷酰胺每月1次靜滴半年，起始量激素服用2個(gè)月后逐漸減量，仍有間斷低熱，今年2月強(qiáng)的松減量至20mg、qd時(shí)出現(xiàn)左側(cè)脅肋部帶狀皰疹，并高熱40℃，于汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院就診，靜滴液體1周（具體藥物不詳），并肌注退熱藥。2010年3月回當(dāng)?shù)鼐驮\，仍發(fā)熱38℃～39℃，又靜滴液體1周，肌注退熱藥，強(qiáng)的松加量至25mg、qd口服，仍有發(fā)熱，又加量至30mg、qd口服，仍無(wú)好轉(zhuǎn)，發(fā)熱頻繁（38℃～39℃），伴頭痛惡心嘔吐。用吲哚美辛栓劑退熱，每次1粒，共10粒，熱退時(shí)仍有頭痛干嘔，于2010年7月26日入住我院?？人陨偬?、乏力、雙下肢浮腫，BP110/80mmHg，P70次/min，T36.4℃，滿月臉，腋窩、腹部、雙大腿內(nèi)側(cè)多處皮膚紫紋，心率70次/min，雙下肺聽(tīng)診呼吸音低，可聞及濕啰音，腹軟，Murphy’s（+），雙腎區(qū)無(wú)叩痛，雙下肢中度浮腫，頸軟，克氏征陰性，病理征陰性，腱反射（++），顱神經(jīng)陰性，病理反射未引出。入院后查ALB23.8g/L，ANA HS1∶160，余陰性。行腰椎穿刺術(shù)，CSF檢查涂片見(jiàn)新型隱球菌，頭顱MRI可見(jiàn)腦實(shí)質(zhì)損害。考慮SLE并發(fā)隱球菌腦膜炎診斷，予以兩性霉素B脂質(zhì)體6mg逐漸加量至50mg，頭痛、發(fā)熱癥狀很快消失，后因經(jīng)濟(jì)原因自動(dòng)出院。隨訪其出院后至安徽醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院求治，仍診斷為SLE并發(fā)隱球菌腦膜炎，后因拒絕繼續(xù)應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體治療，半月后死亡。

討論：SLE是由致病性自身抗體、免疫復(fù)合物以及異常B細(xì)胞或T細(xì)胞活化所致的一種自身免疫性疾病。因其存在內(nèi)在的免疫缺陷，尤其是細(xì)胞免疫和補(bǔ)體缺陷，易并發(fā)CM。Tsokos［1］曾報(bào)道SLE患者CD8+抑制性T細(xì)胞和NK細(xì)胞數(shù)量明顯減少，而這些細(xì)胞在針對(duì)隱球菌感染最初的免疫反應(yīng)中起著重要作用。作為治療SLE的主要藥物，激素和免疫抑制劑的長(zhǎng)期應(yīng)用在免疫紊亂的前提下使免疫功能進(jìn)一步下降，更增加了隱球菌感染的幾率。根據(jù)各項(xiàng)研究及文獻(xiàn)可知低蛋白血癥和大劑量激素是狼瘡合并顱內(nèi)感染的主要危險(xiǎn)因素［2］，目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道狼瘡合并顱內(nèi)感染病例中以隱球菌性腦膜炎最多［3］。兩例患者均有長(zhǎng)期服用腎上腺皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的病史，且都存在低蛋白血癥，與報(bào)道相符。

臨床發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染與狼瘡腦病、顱內(nèi)其它感染（尤其是結(jié)核性腦膜炎）較難區(qū)分，而作為最基本和最重要的腦脊液（CSF）生化、常規(guī)檢查亦缺乏特異性（均可出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高、白細(xì)胞數(shù)、蛋白含量增高、糖和氯化物不變或輕度減低）。目前專家共識(shí)CSF墨汁染色涂片或真菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)隱球菌是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。兩例患者均經(jīng)CSF墨汁染色涂片發(fā)現(xiàn)新型隱球菌確診。其中第1例患者更曾被誤診為“肺部感染、狼瘡腦病”，但當(dāng)發(fā)現(xiàn)予以積極的抗細(xì)菌感染、足量激素及免疫抑制劑治療療效均不佳時(shí)，注意到了合并CNS感染的可能，后經(jīng)腰穿CSF墨汁染色發(fā)現(xiàn)隱球菌才明確隱球菌腦膜炎診斷。據(jù)此提示臨床醫(yī)生遇到SLE患者出現(xiàn)不明原因的頭痛、畏寒、發(fā)熱，即使癥狀較輕，也一定要仔細(xì)詢問(wèn)激素、免疫抑制劑使用情況，及時(shí)行腰穿CNS檢查，尋找病原學(xué)依據(jù)，做到早期診斷和治療，提高搶救成功率。

SLE患者一旦明確合并隱球菌性腦膜炎，應(yīng)立即予以抗真菌治療。目前關(guān)于SLE患者合并隱球菌腦膜炎的治療信息有限，具體治療方案可參考美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）隱球菌病臨床治療指南和我國(guó)隱球菌感染診治專家共識(shí)中有關(guān)免疫抑制人群CNS隱球菌感染的治療策略［7，8］，即采用初期治療、維持治療和抗復(fù)發(fā)治療。初期治療一般持續(xù)8～12周，應(yīng)用兩性霉素B與5-氟胞嘧啶（5-FC）或三唑類抗真菌劑合用，以盡快使腦脊液轉(zhuǎn)陰。腦脊液轉(zhuǎn)陰后尚需口服三唑類抗真菌劑維持治療3～4月，有復(fù)發(fā)傾向者再加用口服三唑類抗真菌劑3～5個(gè)月或更長(zhǎng)。同時(shí)尚需考慮SLE患者常伴有的肝、腎功能損害，在選擇抗真菌藥物時(shí)，應(yīng)引起重視。此外，SLE患者通常長(zhǎng)期應(yīng)用潑尼松治療，盡管減少潑尼松用量（或相當(dāng)劑量）到10mg/d可提高抗真菌療效，但應(yīng)注意病程中可能出現(xiàn)的疾病活動(dòng)。救治第1例患者時(shí)嚴(yán)格按照上述治療指南分別行初期治療、后續(xù)的維持和抗復(fù)發(fā)治療，故療效顯著，現(xiàn)已停用抗真菌劑，狼瘡活動(dòng)亦已控制，遠(yuǎn)期療效尚待觀察。

［1］Tsokos GC.Systemic lupus eryt hematosus［J］.Ann Intern Med，1991，115：548.

［2］Yang CD Wang XD Ye S et al.Clinical features prognostic and risk faction of central nervous system infections in patients with systemic lupus erythematosus［J］.Clin Rheumatol，2007，26（6）：895.

［3］Vargas PJ King G Navarra SV.Central nervous system infections in Filipino patients with systemic lupus erythematosus［J］.Int J Rheum Dis，2009，12（3）：234.

［4］Perfect JR，Dis mukesWE，Dromer F，et al.Clinical p ractice guidelines for themanagement of cryp tococcal disease：2010 up2 date by the InfectiousDiseases Society ofAmerica［J］.Clin In2 fect Dis，2010，50（3）：291-322.

［5］中國(guó)真菌學(xué)雜志編輯委員會(huì).隱球菌感染診治專家共識(shí)［J］.中國(guó)真菌學(xué)雜志，2010，5（2）：65-68.

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