中藥治療糖尿病足的實驗研究進(jìn)展

于 鑫 李西林 柳國斌 米健芳

(1上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，上海，201203;2上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海，201203)

糖尿病足(Diabetic Foot，DF)又稱為糖尿病性肢端壞疽，是糖尿病致殘的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1]，是由于糖尿病外周血管病變和(或)神經(jīng)病變感染等因素導(dǎo)致足或下肢組織破壞的一種病變[2]。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)對 DF定義為:糖尿病患者由于合并神經(jīng)病變及各種不同程度末梢血管病變而導(dǎo)致下肢感染、潰瘍形成和(或)深部組織的破壞[3]。DF是糖尿病主要的慢性并發(fā)癥之一，也是糖尿病患者致殘的主要原因。隨著代謝性疾病糖尿病發(fā)生率的增高，DF的發(fā)生率也在不斷地增加，嚴(yán)重影響著人們的生活質(zhì)量，甚至威脅著生命。因此，積極治療DF潰瘍顯得尤為重要，對DF的治療藥物、實驗開展及臨床療效分析等方面進(jìn)行研究有著重要的意義。

1 病機病因

目前有關(guān)DF的發(fā)病機制，普遍的觀點是DF的三元學(xué)說，即:糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病缺血性血管病變和足部感染。DF是一種多病因?qū)W的疾病，包括多發(fā)性神經(jīng)病變、生物力學(xué)的壓力作用、感染、不合適的穿鞋方式、缺血等[4]。足部潰瘍愈合的延遲可能與傷口局部缺乏生長因子有關(guān)，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的生長環(huán)境發(fā)生改變，降低了成纖維細(xì)胞的功能，減少了粒細(xì)胞的抗菌作用，進(jìn)而使微環(huán)境發(fā)生紊亂[5]。

2 中藥治療DF的優(yōu)勢

中醫(yī)在治療DF時往往運用中醫(yī)理論進(jìn)行辨證分型論治，以達(dá)到標(biāo)本兼治的效果。DF患者免疫功能低下，瘡面及周圍環(huán)境復(fù)雜，常因感染而頻繁使用抗生藥物，極易產(chǎn)生耐藥菌株，出現(xiàn)混合菌感染和多藥耐藥性[6－7]。通過中醫(yī)辨證應(yīng)用中藥施治，可避免長期、頻繁使用抗生藥物而導(dǎo)致的不良反應(yīng)和耐藥性，采用中藥治療的療效和感染控制效果比單純應(yīng)用抗生藥物更具優(yōu)勢。中藥治療DF除了組方靈活的口服療法之外，還有注射療法、外敷法、針灸治療、足浴法以及不同方法聯(lián)合應(yīng)用等多種給藥途徑。有研究表明，針灸與中藥結(jié)合治療DF壞疽組的療效明顯優(yōu)于單一療法的對照組，總有效率顯著提高[8]。另外，中藥外治通過清熱解毒、祛腐生肌、活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)等治療方法在DF潰瘍的治療中起著舉足輕重的作用。闕華發(fā)等[9]認(rèn)為“外科之法，最重外治”，合理、及時的外治是治療DF、降低高位截肢率和致殘率的關(guān)鍵。

3 中藥治療DF的實驗研究

劉希德[10]對治療DF的中藥外用方進(jìn)行整理研究發(fā)現(xiàn)，DF早期肢端未出現(xiàn)潰瘍時主要采用當(dāng)歸、紅花、川芎、桂枝、白芷等活血化瘀、溫經(jīng)散寒、通絡(luò)止痛的中藥。而DF后期肢端缺血合并潰瘍者則多采用大黃、黃芪、白及、朱砂、冰片等清熱解毒、祛腐生肌的中藥。

3.1 單味中藥在治療DF方面的實驗研究

3.1.1 白及 白及具有收斂止血、消腫生肌的功效，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)白及多糖有明顯的抗?jié)兓钚訹11]。對實驗性燙傷、燒傷動物模型使用白及后，能夠促進(jìn)肉芽生長，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。白及膠漿可以刺激肉芽組織增生，能夠控制及防止感染，縮短凝血時間，減少出血，有利于創(chuàng)面愈合。俞林花等[12]通過用白及多糖與對照磷酸鹽緩沖液對糖尿病潰瘍模型大鼠進(jìn)行干預(yù)，觀察檢測創(chuàng)面愈合面積、組織形態(tài)學(xué)改變、成纖維細(xì)胞增殖情況、羥脯氨酸含量、髓過氧化物酶含量，發(fā)現(xiàn)白及多糖可能是通過促進(jìn)炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤、增加羥脯氨酸含量的合成和釋放、成纖維細(xì)胞的增殖，從而促進(jìn)糖尿病潰瘍創(chuàng)面愈合。

3.1.2 黃芪 黃芪含有多糖、皂苷、黃酮等多種化學(xué)成分。李光善等[13]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖濃度在2.44 mg·L－1以下或 625 mg·L－1以上時，對糖尿病大鼠創(chuàng)面成纖維細(xì)胞有抑制生長和增殖的作用，而在2.44～625 mg·L－1之間則表現(xiàn)為促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長和增殖。周倩等[14]實驗發(fā)現(xiàn)，DF潰瘍處成纖維細(xì)胞增殖、膠原合成能力減退，而在10～160 μg·mL－1濃度范圍內(nèi)的黃芪多糖可促進(jìn)DF潰瘍成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成，但過高濃度黃芪多糖則產(chǎn)生抑制效應(yīng)。張正軍等[15]發(fā)現(xiàn)DF潰瘍創(chuàng)面局部1L－1β水平升高，而黃芪多糖可以降低1L－1β，抑制1L－1β誘導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶中MMP－2、MMP－9活性及蛋白表達(dá)。

3.1.3 龍血竭 龍血竭具有消炎止痛、活血化瘀、止血等功效[16]。有研究表明，龍血竭能夠很好的控制糖尿病潰瘍。賀選玲等[17]通過建立糖尿病大鼠潰瘍創(chuàng)面模型，以胰島素為對照藥，觀察龍血竭對糖尿病大鼠潰瘍創(chuàng)面愈合的促進(jìn)作用。以大鼠創(chuàng)面面積變化、創(chuàng)面愈合率及其對Smads蛋白的影響等為觀察指標(biāo)，結(jié)果表明，龍血竭有促進(jìn)糖尿病大鼠潰瘍創(chuàng)面愈合的作用，且效果優(yōu)于胰島素對照組。

3.1.4 芒硝 芒硝瀉下攻積，潤燥軟堅，清熱消腫[18]。劉彥等[19]通過總結(jié)芒硝外敷組和無藥物外敷組的DF患者的臨床資料，以基線數(shù)據(jù)比較2組的治療有效率、截肢率等，表明在治療時加入芒硝外敷能夠提高DF的治愈率，其機制可能與芒硝促進(jìn)腫脹消退、改善局部血供有關(guān)。

3.1.5 麝香 麝香具有清熱解毒、活血散結(jié)、祛腐生肌、通絡(luò)止痛的作用，肖志業(yè)[20]用天然麝香治療DF，加速創(chuàng)面愈合、肉芽組織生長及表皮新生，從而起到治療愈合的作用。

3.1.6 珍珠 珍珠具有安神定驚、明目解暑、解毒生肌的作用，可以用于瘡瘍不斂。珍珠能促進(jìn)毛細(xì)血管擴張，加快毛細(xì)血管微循環(huán)，改善皮膚的通透性、吸收性和免疫力，提高細(xì)胞活力，促進(jìn)細(xì)胞再生，促進(jìn)肉芽組織向創(chuàng)面、潰瘍面四周生長，填充創(chuàng)面。毛詠旻等[21]認(rèn)為，用珍珠研粉治療局部潰瘍，可化腐托里，加速壞死組織的腐化過程。珍珠能促進(jìn)膠原細(xì)胞生長，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞繁殖和修復(fù)。

3.1.7 雷公藤 雷公藤具有祛風(fēng)、解毒、殺蟲的作用，可以外用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮膚發(fā)癢等。其成分雷公藤多苷有用于DF潰瘍的報道。趙通洲等[22]通過研究證實雷公藤多苷治療DF，在緩解臨床癥狀，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，促進(jìn)肉芽生長，延緩動脈粥樣硬化等方面效果顯著，有效率達(dá)到70%以上，其治療DF療效理想。

3.2 中藥復(fù)方在治療DF方面的實驗研究

3.2.1 復(fù)方姜黃膠囊 喇孝瑾等[23]通過觀察復(fù)方姜黃膠囊(FC)對DF大鼠模型空腹血糖、空腹血清胰島素、血流變及足部潰瘍癥狀的影響來評價FC的療效。結(jié)果表明復(fù)方姜黃膠囊對糖尿病大鼠具有較好的降低血糖、升高空腹血清胰島素、改善DF大鼠的血流變和局部血液循環(huán)的作用，其作用機制與復(fù)方姜黃膠囊的降低血糖、改善血液流變學(xué)情況有關(guān)。

3.2.2 足瘍平軟膏 周秀珍等[24]對中藥復(fù)方足瘍平軟膏對糖尿病大鼠感染創(chuàng)面的抗菌作用進(jìn)行了實驗研究，結(jié)果表明足瘍平組大鼠實驗第3天、第7天總菌量、G—菌量均顯著低于第1天，亦低于對照組，其創(chuàng)面愈合速率快于對照組。說明中藥復(fù)方足瘍平軟膏制劑外治糖尿病創(chuàng)面具有良好的抗菌作用，值得臨床應(yīng)用時考慮。

3.2.3 中藥解毒生肌膏 呂雅麗等[25]通過觀察中藥解毒生肌膏實驗組與重組人表皮生長因子外用液對照組治療前后的Wagner分級、潰瘍大小、創(chuàng)面肉芽生長情況、愈合時間及藥物不良反應(yīng)等，證實了中藥解毒生肌膏具有改善大鼠DF的微循環(huán)，縮短足潰瘍愈合時間的作用。

3.2.4 丹黃散 丹黃散是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，結(jié)合現(xiàn)代藥理研究，經(jīng)臨床篩選，由丹參、大黃等五味中藥組成的外用散劑，具有活血、除痹、解毒、生肌之功效。王安宇等[26]從基因組層面評估了丹黃散在DF治療中的作用，應(yīng)用Oligo gEArray?芯片檢測各組足組織標(biāo)本基因表達(dá)譜，并比較分析其基因表達(dá)譜的差異，結(jié)果表明DF潰瘍局部涉及多基因差異表達(dá)，而丹黃散可調(diào)控部分差異基因表達(dá)。

3.2.5 糖足合劑 糖足合劑由黃芪、生地黃、蜈蚣、血竭、土鱉蟲、川芎、牛膝等中藥制備而成。許經(jīng)綸等[27]采用硝酸還原法及放射免疫分析法檢測正常組大鼠、模型組大鼠、糖足合劑高中低劑量組大鼠的血清一氧化氮、內(nèi)皮素水平。結(jié)果表明，糖足合劑可明顯改善DF肢端壞疽情況，明顯降低血清一氧化氮水平，提高內(nèi)皮素含量。

3.2.6 冰黃凝膠 冰黃凝膠是含有冰片、黃柏、生黃芪等8味中藥的水凝膠貼劑。祝娉婷等[28]在觀察冰黃凝膠干預(yù)治療DF的作用時，采用ELISA法檢測大鼠血漿腫瘤壞死因子－α和血管性假血友病因子的變化。結(jié)果表明，冰黃凝膠干預(yù)治療DF大鼠，可顯著降低血漿腫瘤壞死因子－α與血管性假血友病因子的表達(dá)，療效明顯優(yōu)于西藥。

3.2.7 陳蘭花沖劑 陳蘭花沖劑主要由茵陳、澤蘭、黃芩、一枝黃花等中藥組成。張東萍等[29]采用ELISA法、液相免疫沉淀散射比濁終點法對陳蘭花沖劑對DF大鼠炎性因子的影響進(jìn)行了研究，實驗證明了DF的炎性反應(yīng)發(fā)生機制以及陳蘭花沖劑的抗炎作用。

3.2.8 加味當(dāng)歸四逆湯 楊琪等[30]通過臨床及實驗研究，比較了治療組與對照組治療前后踝肱指數(shù)、腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度、下肢動脈超聲多普勒血流動力學(xué)指標(biāo)、空腹血糖、糖化血紅蛋白、纖維蛋白原、血清AGEs水平變化，證實了加味當(dāng)歸四逆湯能改善0級DF癥狀，并能改善DF動脈供血。

3.2.9 紫朱軟膏 紫朱軟膏是上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院借鑒奚九一教授治療DF的經(jīng)驗方“撈底膏”，進(jìn)一步優(yōu)化組方，由朱砂、紫草、黃芪、血竭、阿膠、冰片等中藥組成的復(fù)方。具有清熱解毒、祛腐生肌、補氣益血之功效。研究表明，紫朱軟膏治療DF在提高創(chuàng)面愈合、減少截趾和截肢上有明顯作用。而且紫朱軟膏未見明顯不良反應(yīng)，同時具有價格低廉、容易儲存、使用方便的優(yōu)勢，值得進(jìn)一步研究和臨床推廣運用。

DF是一種慢性、進(jìn)行性、全身性、跨學(xué)科的疑難病癥，是臨床上難治性疾病之一。中醫(yī)藥治療DF獨具特色，從整體調(diào)節(jié)入手，立足于辨證論治，主張分型、分期施治，多年來積累了眾多的專方專藥，顯示出越來越明顯的優(yōu)勢，除臨床療效顯著外，近年來在相關(guān)的科研方面也取得了很大的進(jìn)展，有著極其廣闊的應(yīng)用和發(fā)展前景。

[1]劉艷萍，柳國斌，張磊，等.糖尿病足中醫(yī)內(nèi)治法研究進(jìn)展[J].上海中醫(yī)藥雜志，2010，44(4):80－82.

[2]陸西宛，朱麗華，周惟強.糖足康洗劑磁熏洗干預(yù)早期糖尿病足104例[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2011，17(10):228－230.

[3]Apeiqvist J，Bakker K，van Houtum W H，et al.International consensus and practical guidelines on the management and the prevention of the diabetic foot[J].International Working group on the diabetes Foot.Diabetes Metab Res Rcv，2000，16(supp11):S84－ S92.

[4]李曉艷，陳兵，梁自文.糖尿病足治療的研究進(jìn)展[J].西南國防醫(yī)藥，2008，18(5):769.

[5]BAKKER K，SCHAPER N C.New developments in the treatment of diabetic foot ulcers[J].Ned Tijdschr geneeskd，2000，144(9):418－421.

[6]陳愛，張安，黃云平，等.院前糖尿病足患者潰瘍分泌物細(xì)菌培養(yǎng)與藥敏分析[J].中國熱帶醫(yī)學(xué)，2008，8(8):1460－1461.

[7]王艷茹，張智麗，趙靜，等.45例糖尿病足感染細(xì)菌譜及用藥分析[J].中國廠礦醫(yī)學(xué)，2009，22(1):56－57.

[8]張海燕，鄔偉魁，李芳，等.針?biāo)幗Y(jié)合治療糖尿病及其并發(fā)癥研究進(jìn)展[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2012，18(4):260－264.

[9]闕華發(fā)，唐漢鈞，向寰宇，等.扶正活血法為主分期辨證治療糖尿病足壞疽71 例[J].上海中醫(yī)藥雜志，2003，37(10):30－32.

[10]劉希德.糖尿病足中藥外用方整理研究[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2010，8(20):178.

[11]王蕾，周四元，梅其炳.多糖治療胃潰瘍的研究進(jìn)展[J].中成藥，2003，25(8):654.

[12]俞林花，聶緒強，潘會君，等.白及多糖對糖尿病潰瘍創(chuàng)面愈合的作用研究[J].中國中藥雜志，2011，36(11):1487－1491.

[13]李光善，李萍，盛巡，等.黃芪多糖、桂皮醛、川芎嗪對實驗性糖尿病大鼠創(chuàng)面成纖維細(xì)胞增殖作用的影響[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2004，10:20－22.

[14]周倩，王燕，肖正華，等.黃芪多糖對糖尿病足潰瘍成纖維細(xì)胞膠原合成的影響[J].解剖學(xué)研究，2011，33(2):135－137.

[15]張正軍，肖正華，陳定宇，等.黃芪多糖對糖尿病足潰瘍滲出液成纖維細(xì)胞MMP－2、MMP－9表達(dá)的影響[J].中國糖尿病雜志，2007，15(4):202－203.

[16]文東旭.龍血竭的研究進(jìn)展[J].中草藥，2001，32(11):1053－1054.

[17]賀選玲，王莘智，黃政德.龍血竭促進(jìn)糖尿病皮膚潰瘍愈合實驗研究[J].新中醫(yī)，2011，43(8):144－147.

[18]陸曄.芒硝外敷及整體護(hù)理干預(yù)在糖尿病足治療中的應(yīng)用[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2010，35(11):1188.

[19]劉彥，孫曉芳，陳暉，等.芒硝外敷對糖尿病足治療作用的研究[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2011，15(15):33－36.

[20]肖志業(yè).天然麝香治療糖尿病足10例[J].中國民間療法，2005，13(9):17－18.

[21]毛詠旻，曾國武.珍珠粉治療創(chuàng)面潰瘍55例療效觀察[J].浙江中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2004，28(5):49.

[22]趙通洲，閆月玲，王桂珍，等.雷公藤多甙治療糖尿病足潰瘍的臨床觀察[J].中藥藥理與臨床，2010，26(5):143－144.

[23]喇孝瑾，韓淑英，韓剛，等.復(fù)方姜黃膠囊治療糖尿病足的實驗研究[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2010，13(10):1548－1549.

[24]周秀珍，羅曼，吳軍，等.中藥復(fù)方足瘍平軟膏對糖尿病大鼠感染創(chuàng)面抗菌作用實驗研究[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2006，16(11):1207－1209.

[25]呂雅麗，梁龍彥，劉陽，等.中藥解毒生肌膏治療大鼠糖尿病足的實驗研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2008，15(4):233－235.

[26]王安宇，徐寒松，趙勝，等.基因表達(dá)譜差異分析丹黃散對糖尿病足創(chuàng)面修復(fù)的作用[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2011，15(28):5233－5236.

[27]許經(jīng)綸，陶茂燦，曹毅，等.糖足合劑對糖尿病足大鼠肢端壞疽及血清NO、ET 水平的影響[J].中國中醫(yī)藥科技，2011，18(3):198－199.

[28]祝娉婷，胡榮，卜平.冰黃凝膠治療糖尿病足的作用及機理研究[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2009，13(2):62－68.

[29]張東萍，曹建春，奚九一.陳蘭花沖劑對糖尿病足大鼠血清TNF－α、IL－6、CRP的影響[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2011，40(8):114－118.

[30]楊琪.加味當(dāng)歸四逆湯治療糖尿病足臨床研究[J].上海中醫(yī)藥雜志，2009，43(5):18－20.