阿司匹林雙嘧達(dá)莫兩藥聯(lián)用的研究進(jìn)展

劉麗詩(shī) 齊永秀 李 珂

(泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271016)

1 阿司匹林雙嘧達(dá)莫兩藥聯(lián)用在預(yù)防和治療腦中風(fēng)方面的有關(guān)研究

中風(fēng)是致殘的主要原因之一。約有1/3的缺血性腦卒中有過(guò)其他中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)，TIA幸存者有血管事件高發(fā)危險(xiǎn)(即腦血管的和心血管的)。預(yù)防周期性中風(fēng)和其他主要的血管事件的任務(wù)就是要控制其危險(xiǎn)因素?？寡“逅幬锏氖褂萌允怯蟹切脑葱运ㄗ蛹膊〔∪祟A(yù)防再發(fā)中風(fēng)的策略中基本原則組成。目前，阿司匹林，氯吡格雷，或阿司匹林加雙嘧達(dá)莫緩釋劑的使用是中風(fēng)或TIA病人有效的選擇方案[1]。

阿司匹林的作用機(jī)制：阿司匹林(乙酰水楊酸，ASA)是目前世界上應(yīng)用最多的抗血小板聚集藥，其可抑制血小板聚集的第二階段。阿司匹林作用的主要環(huán)節(jié)是通過(guò)與血小板的環(huán)氧化酶活性位點(diǎn)絲氨酸產(chǎn)生共價(jià)鍵性乙?；乖撁甘艿揭种?，從而阻斷花生四烯酸通過(guò)環(huán)氧化酶途徑轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎丨h(huán)內(nèi)過(guò)氧化物，進(jìn)而減少血栓素A2的形成[2]。

雙嘧達(dá)莫( dipyridamol，DPD) 的作用機(jī)制：雙嘧達(dá)莫可抑制血小板的磷酸二酯酶，cAMP 降解減少，使cAMP 水平升高;它還能抑制紅細(xì)胞和血管內(nèi)皮對(duì)腺苷的攝取和代謝，使血管內(nèi)皮中腺苷水平增加，從而激活腺苷酸環(huán)化酶，抑制血小板聚集。另外，雙嘧達(dá)莫還可刺激PGI2的合成，并抑制其降解。雙嘧達(dá)莫進(jìn)行腦卒中預(yù)防，可降低腦卒中發(fā)作和病死率，與阿司匹林合用，可增強(qiáng)其療效[3]。

1.1 阿司匹林雙嘧達(dá)莫兩藥聯(lián)用優(yōu)于單用阿司匹林

隨機(jī)比對(duì)臨床試驗(yàn)顯示雙嘧達(dá)莫緩釋片結(jié)合低劑量的阿司匹林在腦卒中或其他嚴(yán)重的血管事件的預(yù)防中優(yōu)于單獨(dú)使用阿司匹林或雙嘧達(dá)莫，并且用雙嘧達(dá)莫緩釋片，風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大減少[4-5]。另外阿司匹林和雙嘧達(dá)莫復(fù)方制劑不僅像阿司匹林一樣能夠降低血液粘稠度以防止血小板堆積，還能減輕血管壁炎癥。中風(fēng)患者越早服用這種復(fù)方制劑，中風(fēng)的可能性就越小[6]。

Ka Sing Lawrence Wong等的研究結(jié)果表明，阿司匹林配合雙嘧達(dá)莫使用預(yù)防腦內(nèi)微小栓塞的效果比單獨(dú)使用阿司匹林的效果好，聯(lián)合用藥是一種更為有效減輕栓塞、預(yù)防二次中風(fēng)的有效辦法[7]。李宏建[8]研究動(dòng)脈源性TIA或小卒中后6個(gè)月內(nèi)，對(duì)于動(dòng)脈源性腦缺血后的抗栓治療, 阿司匹林+雙嘧達(dá)莫的聯(lián)合用藥方案優(yōu)于單用阿司匹林。

日本研究人員在1年的時(shí)間里，調(diào)查阿司匹林和緩釋雙嘧達(dá)莫制劑與單劑量81 mg阿司匹林對(duì)腦中風(fēng)預(yù)防的可靠性和安全性。結(jié)果也表明聯(lián)合用藥組治療缺血性腦卒中優(yōu)于阿司匹林組[9]。研究人員從劑量方面研究聯(lián)合用藥組對(duì)腦中風(fēng)的影響，得到的結(jié)論是低劑量的阿司匹林與雙嘧達(dá)莫聯(lián)用更為有效[10]。早期缺血性腦血管病病人容易發(fā)生頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)及基底動(dòng)脈炎。同時(shí)合并高血壓病、糖尿病、高血脂癥的老年人, 動(dòng)脈硬化病人的腦血管極度容易形成附壁血栓, 造成血管管腔狹窄及閉塞。有研究表明, 早期使用阿司匹林, 雙嘧達(dá)莫可抑制梗死灶周?chē)艿难ㄐ纬苫蛉芙庋軆?nèi)形成的血栓, 使局部腦血流得到改善[11]。

1.2 阿司匹林雙嘧達(dá)莫兩藥聯(lián)用與氯吡格雷在預(yù)防和治療腦中風(fēng)的比較

試驗(yàn)證明阿司匹林加氯吡格雷和阿司匹林加雙嘧達(dá)莫緩釋片在預(yù)防二次中風(fēng)有相反的結(jié)果，因此制劑的選擇很重要[12]。有研究表明在重輕缺血性發(fā)作中，阿司匹林與雙嘧達(dá)莫結(jié)合組與氯吡格雷組在功能展望、重現(xiàn)性、死亡、出血、或各種反向性事件的治療效果來(lái)看，沒(méi)有區(qū)別。兩組治療都是實(shí)際可用的[13]。 雙嘧達(dá)莫與氯吡格雷，在降低栓塞的形成中有相似的程度，結(jié)果表明在早期的中風(fēng)二級(jí)預(yù)防中兩藥的治療有相似的作用[14]。

美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)的指導(dǎo)方針里說(shuō)，阿司匹林，阿司匹林/雙嘧達(dá)莫，氯吡格雷在中風(fēng)的二級(jí)預(yù)防中有同樣的效果，在老年人當(dāng)中優(yōu)先選用阿司匹林的理由跟血管順度和經(jīng)驗(yàn)有關(guān)[15]。1996 年發(fā)表的CAPRIE 研究對(duì)氯吡格雷與ASA 在缺血事件中的高?；颊哌M(jìn)行比較，結(jié)果顯示，在預(yù)防血管性事件聯(lián)合終點(diǎn)方面，氯吡格雷的效果優(yōu)于ASA。但阿司匹林與氯吡格雷預(yù)防卒中再發(fā)療效并無(wú)差異。阿司匹林組胃腸道出血患者多于氯吡格雷，而顱內(nèi)出血率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。

2 阿司匹林雙嘧達(dá)莫兩藥聯(lián)用在心臟疾病方面的研究

2.1 雙嘧達(dá)莫的劑量對(duì)心肌梗死的影響

一位患有心肌梗死的60歲的男性，服用阿司匹林與雙嘧達(dá)莫的聯(lián)合藥，以及具有舒張血管作用的精神類(lèi)藥物。結(jié)果表明心肌梗死的癥狀沒(méi)有減輕，當(dāng)不服用雙嘧達(dá)莫時(shí)，心肌梗死的癥狀減輕。通過(guò)對(duì)事例的長(zhǎng)期分析，在存在缺血性風(fēng)險(xiǎn)的病人中，讓我們懷疑雙嘧達(dá)莫是導(dǎo)致繼發(fā)于由藥物聯(lián)用中的血管擴(kuò)張藥的影響而強(qiáng)化的冠狀動(dòng)脈側(cè)支迂回的心肌梗死的始發(fā)者。這個(gè)事例表明，在特殊條件下，雙嘧達(dá)莫?jiǎng)┝康母淖兡軠p少心肌梗死[17]。

2.2 雙嘧達(dá)莫與低劑量的阿司匹林聯(lián)用增強(qiáng)HMG輔酶A還原酶抑制劑對(duì)梗死抑制的作用

研究結(jié)果顯示，辛伐他汀對(duì)梗死有限制作用，單獨(dú)服用高劑量或低劑量的阿司匹林對(duì)梗死沒(méi)有效果。雙嘧達(dá)莫的單獨(dú)使用或結(jié)合高劑量的阿司匹林明顯的減少了梗死，低劑量的阿司匹林沒(méi)有減弱辛伐他汀的作用，反而高劑量的阿司匹林完全阻礙了作用，辛伐他汀和雙嘧達(dá)莫+低劑量的阿司匹林都能增強(qiáng)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的磷酸化作用，他們的作用是累積的。結(jié)論是雙嘧達(dá)莫、低劑量的阿司匹林、辛伐他汀的結(jié)合是使心肌梗死最小化[18]。

2.3 固定劑量的阿司匹林加上雙嘧達(dá)莫緩釋片對(duì)缺血性心臟病病人的安全性

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果分析明確的評(píng)估了固定劑量的阿司匹林+雙嘧達(dá)莫緩釋片對(duì)心臟的安全性，還發(fā)現(xiàn)與阿司匹林比較，雙嘧達(dá)莫不會(huì)引起高數(shù)量的心臟病事件[19]。

2.4 阿司匹林雙嘧達(dá)莫片對(duì)肺心病的治療

臨床上綜合治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用阿樂(lè)與阿司匹林雙嘧達(dá)莫片治療重癥肺心病，取得了較好的臨床效果，動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)、肺動(dòng)脈壓各方面均明顯改善。所以，重癥肺心病合并呼吸衰竭、右心衰竭，聯(lián)合應(yīng)用阿樂(lè)與阿司匹林雙嘧達(dá)莫療效可靠，可以明顯改善血液微循環(huán)，降低肺動(dòng)脈高壓，改善心肺功能，且無(wú)明顯副作用[20]。

2.5 阿司匹林雙嘧達(dá)莫對(duì)心絞痛的治療

在不穩(wěn)定心絞痛和急性心肌梗死發(fā)作時(shí), 可能存在諸多激活血小板和凝血系統(tǒng)的因素, 而血栓形成是血小板和凝血系統(tǒng)激活的共同結(jié)果, 抗凝或抗血小板這個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用均對(duì)血栓性疾病的治療具有重要意義。ASA和DPD兩藥合用能從不同的機(jī)理影響血小板聚集過(guò)程, 產(chǎn)生協(xié)同作用, 同時(shí)可減少ASA和DPD的劑量, 其抗血小板聚集作用明顯優(yōu)于單用時(shí)相應(yīng)劑量的ASA和DPD。實(shí)驗(yàn)表明經(jīng)ASA 75 mg+DPD25 mg治療后, 患者血小板數(shù)目已達(dá)到健康人的水平, 表明治療不穩(wěn)定性心絞痛用該劑量比較合理[21]。

3 對(duì)服用阿司匹林雙嘧達(dá)莫及其他相關(guān)藥物的副作用的研究

3.1 阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、氯吡格雷對(duì)副作用出血癥、頭痛方面的研究

研究表明阿司匹林單一療法的出血癥風(fēng)險(xiǎn)是劑量依賴性，然而能起到預(yù)防的劑量都在50 mg/d以上，阿司匹林的劑量應(yīng)該盡可能保持低劑量。氯吡格雷出血癥的風(fēng)險(xiǎn)跟阿司匹林相似，在缺血性發(fā)作和TIA的治療中不能使用氯吡格雷和阿司匹林結(jié)合的治療方法，因?yàn)檫@樣會(huì)增加出血癥的風(fēng)險(xiǎn)而不能提高抗血小板的效果。病人在接受抗血小板治療前應(yīng)該先被估計(jì)下出血癥的風(fēng)險(xiǎn)，阿司匹林與雙嘧達(dá)莫的結(jié)合則不會(huì)增加出血癥的風(fēng)險(xiǎn)，但是與有可能更嚴(yán)重的頭痛的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[22]。歐洲卒中預(yù)防研究-2(ESPS-2)入組6606例缺血性卒中/TIA患者, 證實(shí)與單用阿司匹林比較,緩釋雙嘧達(dá)莫(200 mg)與阿司匹林(25 mg)復(fù)方制劑(2次/d)使卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(RR)降低23%(P=0.006),出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著性增加[23]。頭痛是緩釋雙嘧達(dá)莫與阿司匹林復(fù)方制劑的常見(jiàn)不良反應(yīng)[24]。Pry Hans-christoph Diener教授在中國(guó)9省市的衛(wèi)星電視講學(xué)中( 2009年3月)指出:阿司匹林+雙嘧達(dá)莫與單用阿司匹林相比，副作用方面: ( 1)顱內(nèi)出血: 聯(lián)合用藥組要高于氯比格雷組; ( 2)頭痛: 聯(lián)合用藥組略高, 達(dá)到6%, 而氯比格雷組僅為1% 。同時(shí)指出: PROFESS 研究的結(jié)論: ①阿司匹林+雙嘧達(dá)莫與氯比格雷預(yù)防缺血性腦卒中的作用基本一致; ②亞組分析: 未發(fā)現(xiàn)哪種方案更佳; ③氯比格雷的退出率更低; ④氯比格雷顱內(nèi)出血的并發(fā)癥更少[25]。

3.2 其他方面的研究

對(duì)于糖尿病患者，糖尿病在內(nèi)的一些因素也能影響阿司匹林的抵抗力，也決定著不同的治療過(guò)程。因此，對(duì)二次中風(fēng)的糖尿病病人的另一種治療策略還有待研究。Chen 等[26]對(duì)390 例IS或TIA發(fā)作后24 h內(nèi)的患者隨機(jī)分別接受阿司匹林+氯吡格雷及阿司匹林單藥治療，結(jié)果顯示，治療90 天后，聯(lián)合用藥組復(fù)發(fā)IS 的風(fēng)險(xiǎn)較單用阿司匹林組下降3.8%(95%CI為1.9～9.4，P=0.19)， 但是，聯(lián)合用藥組出血性疾病發(fā)生率也顯著增加(P<0.01)。CHARISMA[27]研究結(jié)果顯示，與單用阿司匹林組相比，氯吡格雷+阿司匹林聯(lián)合用藥組非致死性IS 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低21% (P=0.03)，非致死性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低19% (P=0.07)。2008 年歐洲卒中指南[28]指出，除合并不穩(wěn)定型心絞痛或非Q 波型心肌梗死，或近期行冠脈內(nèi)支架置入術(shù)的患者外，新近發(fā)生IS者并不推薦阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)治療。

阿司匹林與雙嘧達(dá)莫兩藥聯(lián)用在預(yù)防和治療心腦血管方面的疾病的前景良好，從劑型和用量方面的研究還有待完善。

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