芳香物質(zhì)經(jīng)嗅覺通路防治抑郁癥實(shí)驗(yàn)進(jìn)展

許 慧，徐金勇，李光武

（1.安徽醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)2011級碩士研究生，安徽 合肥230032；2.安徽醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)研究所，安徽 合肥230032）

嗅覺與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。經(jīng)典的抑郁癥動物模型之一就是通過嗅球切除，而致動物神經(jīng)系統(tǒng)化學(xué)物質(zhì)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)改變，進(jìn)而動物行為隨之改變，出現(xiàn)和抑郁癥類似的癥狀［1］。國內(nèi)外大量文獻(xiàn)研究證實(shí)嗅球切除引起不同腦區(qū)的變化，主要阻斷了嗅覺-邊緣系統(tǒng)通路，如嚙齒類動物嗅球切除引起的損害誘導(dǎo)邊緣系統(tǒng)和皮層區(qū)重組過程，2周后出現(xiàn)行為異常［2，3］。另外，研究還發(fā)現(xiàn)小鼠嗅球切除后表現(xiàn)抑郁樣行為與海馬區(qū)AchE活性增加有關(guān)，用氟西汀治療后能使癥狀改善［4］。同時Talarovicova等［5］研究證實(shí)抑郁癥癥狀輕重與嗅覺敏感性測試分值呈負(fù)相關(guān)，重癥抑郁癥患者中，嗅覺敏感性測試分值大大降低，甚至出現(xiàn)幻嗅，其相關(guān)性分析也表明抑郁癥評估得分高預(yù)示著嗅覺的敏感性測試分值低［6］。因此，芳香物質(zhì)或精油經(jīng)嗅覺通路防治抑郁癥是一個潛在的新領(lǐng)域，現(xiàn)就芳香物質(zhì)防治抑郁癥實(shí)驗(yàn)研究及其可能作用機(jī)制綜述如下。

1 嗅覺的工作原理

Malnic等［7］研究者通過對人類基因庫的對比研究，發(fā)現(xiàn)人類有339個完整嗅覺受體（Olfactory receptor，OR）基因，297個OR假基因?；蛭稽c(diǎn)分析研究顯示這些OR基因不均衡的分布在人類21個染色體中51個不同位點(diǎn)。進(jìn)一步的序列對比研究顯示人類OR基因由172個亞家族組成。最初的氣味感知是OR決定的，這些OR隨機(jī)分布在鼻腔嗅覺上皮細(xì)胞的嗅覺感覺神經(jīng)元（Olfactory receptor neurons，ORNs）上，每一個ORN只表達(dá)一種OR基因。OR是一種膜蛋白，有7個跨膜結(jié)構(gòu)，屬于G-蛋白偶聯(lián)受體（G-protein-couple receptors，GPCRs）超家族中的一員，是通過很大多基因家族編碼的。OR對氣味的察覺和編碼是聯(lián)合作用的。每個OR可以認(rèn)知多個有氣味的東西，但是不同的氣味的察覺和編碼是不同的OR共同作用的。

氣味分子（嗅質(zhì)，odorants）通過吸嗅進(jìn)入鼻腔，被彌散于鼻黏膜中ORNs的周圍突上的OR識別并結(jié)合，產(chǎn)生動作電位［8］，啟動嗅覺信號傳導(dǎo)。在Buck和Axel［9］對嗅覺系統(tǒng)工作原理的解釋中，嗅覺在鼻腔上部嗅覺區(qū)域分布著一個多基因家族，其表達(dá)的特異性O(shè)R決定ORNs所識別的嗅質(zhì)，而不同氣味感受器均對應(yīng)一種特異氣味物質(zhì)就組合成“感受器編碼（Receptor coding，RC）”，當(dāng)特異性氣味受體通過中樞突與嗅球（Olfactory bulb，OB）內(nèi)嗅小球（Olfactory glomeruli，OG）建立突觸聯(lián)系，由OG對信號進(jìn)行編碼與放大，通過嗅覺通路（Olfactory pathway，OP）傳遞到初級嗅皮質(zhì)的嗅前核、梨狀前皮質(zhì)、下丘腦、杏仁核、內(nèi)側(cè)嗅皮質(zhì)，再由嗅中樞的次級嗅皮質(zhì)傳至海馬，這樣形成了嗅覺感受和傳導(dǎo)路線，在大腦皮質(zhì)進(jìn)行更高級的分析和綜合，最終產(chǎn)生認(rèn)知、情感和身體上的反應(yīng)。

2 嗅覺、抑郁癥與情緒及行為反應(yīng)區(qū)的聯(lián)系

嗅覺是動物感覺中發(fā)育最早的感覺之一，也是最為重要的本能感覺之一，參與許多本能行為，如覓食、尋找配偶、標(biāo)記領(lǐng)地、反捕、母愛行為等等，與動物的基本生存、種族延續(xù)等都密切相關(guān)。自從Axel和Buck闡明了嗅覺的工作機(jī)制，且隨著嗅覺研究實(shí)驗(yàn)方法的進(jìn)步，嗅覺研究已經(jīng)得到了極大的豐富和擴(kuò)展，大量臨床研究和動物實(shí)驗(yàn)都證實(shí)部分嗅覺通路的投射中樞參與調(diào)節(jié)情緒反應(yīng)，嗅覺與抑郁癥之間存在著密切的聯(lián)系。嗅覺信息除了傳到皮層產(chǎn)生嗅感覺外，還可傳至邊緣系統(tǒng)，參與學(xué)習(xí)、記憶、行為、情緒等活動，影響內(nèi)分泌和免疫功能［10］。Duman等研究提示，抑郁癥發(fā)病可能與邊緣系統(tǒng)有關(guān)，邊緣結(jié)構(gòu)的神經(jīng)發(fā)生減退被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)病的最終通路［11］。

2.1 邊緣系統(tǒng)

邊緣系統(tǒng)是指邊緣葉及與其有密切組織聯(lián)系并位于附近的神經(jīng)核團(tuán)，包括扣帶回、眶回、胼胝體下回、梨狀區(qū)、海馬回、杏仁核、下丘腦、隔區(qū)等大腦部分和神經(jīng)核團(tuán)，功能復(fù)雜。實(shí)驗(yàn)證明扣帶回及額葉前部是與情緒關(guān)系密切的區(qū)域，受損會引起明顯的情緒變化。邊緣結(jié)構(gòu)以海馬、杏仁核、下丘腦為主。

海馬：Papez提出了邊緣葉參與情緒的特異環(huán)路，稱Papez環(huán)路，也稱海馬回路，此環(huán)路包含參與情緒的某些重要結(jié)構(gòu)，同時也參與記憶、感覺等活動。人腦在受到愉快和非愉快氣體刺激時，可以不同程度的激活海馬旁回、杏仁體、扣帶回等，反應(yīng)了大腦情緒變化。部分嗅覺中樞如海馬、下丘腦等同時也是情緒調(diào)節(jié)中樞，Aggleton等［12］研究顯示氣味的喚醒作用是由于嗅神經(jīng)與海馬體之間僅間隔3個神經(jīng)突觸，嗅覺刺激很快就能激活該部位，引起該部位的同步放電，產(chǎn)生相應(yīng)的嗅覺和情景喚醒。近年來，由于神經(jīng)科學(xué)的迅速發(fā)展，不少學(xué)者認(rèn)為海馬是情感行為和學(xué)習(xí)記憶等高級神經(jīng)活動的重要部位，通過嗅覺刺激可提高興奮度，使得氣味和記憶材料形成緊密的聯(lián)系，從而提高記憶效果。海馬是HPA軸應(yīng)激反應(yīng)的高位調(diào)節(jié)中樞，海馬內(nèi)含有較高密度的糖皮質(zhì)激素受體，長期過量的糖皮質(zhì)激素刺激使海馬神經(jīng)元萎縮死亡，而海馬神經(jīng)元的損害將阻斷正常應(yīng)激反應(yīng)時海馬對HPA軸的抑制作用而形成惡性循環(huán)［13］.抑郁癥患者會出現(xiàn)海馬功能減退的現(xiàn)象，嚴(yán)重的可伴有體積減小，而抗抑郁治療可以逆轉(zhuǎn)海馬的萎縮［14］。

杏仁核（amygdala）：又名杏仁體（amygdaloid body），是邊緣系統(tǒng)的重要結(jié)構(gòu)之一，由基底外側(cè)核群和皮質(zhì)內(nèi)側(cè)群兩部分組成。皮質(zhì)內(nèi)側(cè)核群包括前杏仁區(qū)，外側(cè)嗅束核，內(nèi)側(cè)杏仁核，皮質(zhì)杏仁核，中央杏仁核。人類的外側(cè)嗅束核最發(fā)達(dá)。基底外側(cè)核群包括，外側(cè)杏仁核，基底杏仁核，副基底杏仁核。其內(nèi)側(cè)與嗅覺功能區(qū)有聯(lián)系，外側(cè)與屏狀核有聯(lián)系。其背側(cè)的一部被豆?fàn)詈怂谏w，向后連于尾狀核。杏仁核與嗅球、皮質(zhì)、腦干等諸結(jié)構(gòu)有著廣泛的纖維聯(lián)系，是機(jī)體的各種情緒整合中樞，在情緒的調(diào)控和精神疾病發(fā)病過程中日益受到重視。有研究表明雄性大鼠條件恐懼反應(yīng)的社會緩沖是嗅覺系統(tǒng)通過抑制杏仁核的外側(cè)和中央核實(shí)現(xiàn)的［15］。在Buchanan等的實(shí)驗(yàn)研究中證實(shí)杏仁核對嗅覺記憶是必不可少的［16］。

下丘腦：下丘腦是嗅覺投射過程中一個非常重要的腦區(qū)，無論是嗅上皮系統(tǒng)還是梨鼻器系統(tǒng)都有大量的纖維投射至此。下丘腦的視交叉上核參與調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的晝夜節(jié)律。有研究發(fā)現(xiàn)嗅覺與情緒反應(yīng)的周期性節(jié)律有關(guān)，這可能是嗅覺通過視上核而參與對情緒的節(jié)律性調(diào)控［17］。下丘腦的后部、乳頭體前方被稱為“獎賞中樞”，下丘腦后部的外側(cè)是退縮、回避的反應(yīng)區(qū)，下丘腦的室周結(jié)構(gòu)參與構(gòu)成“懲罰中樞”，可見下丘腦是情緒的軀體和內(nèi)臟反應(yīng)的整合中樞［18］，不但參與對嗅覺信號解碼，本身的活動也受嗅覺信號的調(diào)節(jié)。

2.2 嗅覺與抑郁癥的相關(guān)性

嗅覺與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。嗅覺是大腦直接與外部環(huán)境相聯(lián)系的唯一感覺，同時嗅覺與大腦的邊緣系統(tǒng)的聯(lián)系是最直接的，因此OP可能成為治療精神神經(jīng)疾病的一條新途徑，而抑郁癥是由多種因素引起的情感障礙性疾病，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體、HPA軸功能失調(diào)、NT和炎癥反應(yīng)構(gòu)成一個巨大的生物信息網(wǎng)絡(luò)共同參與抑郁癥的發(fā)病，因此嗅覺與抑郁癥的關(guān)系密切。在臨床24個抑郁癥患者調(diào)查研究中，發(fā)現(xiàn)重度抑郁癥患者氣味識別記憶和氣味鑒別測試分?jǐn)?shù)與輕度抑郁癥患者及正常對照組比較有顯著性差異，進(jìn)而說明嗅覺功能是抑郁癥進(jìn)程的預(yù)測因子［19］。部分嗅覺中樞如海馬、下丘腦等同時也是情緒調(diào)節(jié)中樞，參與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸。

3 芳香物質(zhì)防治抑郁癥的實(shí)驗(yàn)研究

芳香物質(zhì)（odorants）的療效在不斷的發(fā)現(xiàn)中，芳香療法使用精油作為醫(yī)學(xué)用途的替代治療，盡管缺乏足夠的科學(xué)根據(jù)，因其有著天然可降解的特性，仍被認(rèn)為是一個整體的補(bǔ)充療法，用來提高舒適和降低壓力［20］，可以改善抑郁樣癥狀。抑郁癥是一種精神神經(jīng)免疫性失調(diào)，在Maes等研究中，機(jī)體通過釋放炎I生細(xì)胞因子導(dǎo)致外周免疫激活，進(jìn)而引起神經(jīng)內(nèi)分泌以及免疫系統(tǒng)功能紊亂，導(dǎo)致了抑郁癥的發(fā)生［21］。抑郁癥患者還可表現(xiàn)出促炎細(xì)胞因子及其可溶性受體在外周血和腦脊液中的水平升高，外周血中的趨化因子、黏附分子以及前列腺素濃度的升高等［22］。Kiecolt-Glaser等研究發(fā)現(xiàn)，柑桔香味可以恢復(fù)應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫抑制，調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌異常，改善抑郁癥［23］。乳香精油和灸法聯(lián)用可提高抑郁癥患者體內(nèi)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）濃度，其臨床療效與氟西汀組的療效相當(dāng)［24］。通過OP來調(diào)節(jié)生理心理健康、防治抑郁癥是一個新的思路。目前，隨著芳香物質(zhì)應(yīng)用的推廣，芳香物質(zhì)防治抑郁癥的實(shí)驗(yàn)研究方面也有了長足的進(jìn)步。

丁香：主要成分為丁香酚（Eugenol，EG）。Wise等［25］實(shí)驗(yàn)證實(shí)丁香酚不完全是純嗅覺刺激，同時也通過三叉神經(jīng)產(chǎn)生鼻內(nèi)刺激，引起大腦皮質(zhì)的激發(fā)性電位模式，依賴于刺激的濃度和動力學(xué)。Katada等［26］發(fā)現(xiàn)在小鼠ORNs上有EG受體基因及受體（OR-EG），可以特異性結(jié)合EG并產(chǎn)生嗅覺信號。國內(nèi)李光武等研究發(fā)現(xiàn)EG通過嗅覺通路能改善小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，并引起海馬和杏仁核的乙酰膽堿（Ach）等神經(jīng)遞質(zhì)的變化［27］及緩解小鼠抑郁樣行為［28］。但是，目前還需要臨床研究以證明這一療效的可靠性。

佛手柑精油（BEO）：有益腦及調(diào)節(jié)情緒的功效，廣泛應(yīng)用于食物、藥物及美容業(yè)，根據(jù)不同劑量，刺激谷氨酸釋放［29］。在臨床上因能夠減輕應(yīng)激導(dǎo)致的焦慮、緩解輕度的心境障礙、減輕癌癥所致的疼痛而被廣為使用。有研究顯示，佛手柑發(fā)揮鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用可能是通過HPA軸作用，減少皮質(zhì)酮生成，以減輕應(yīng)激反應(yīng)，達(dá)到鎮(zhèn)靜、抗焦慮作用。在Bagetta等［30］的研究中，BEO在減輕焦慮癥狀和調(diào)節(jié)情緒功能上，藥理機(jī)制雖不明確，但在哺乳動物海馬的神經(jīng)遞質(zhì)作用證實(shí)其能夠干擾正常和病理的突觸可塑性，從而使其用于臨床輔助治療提供合理的基礎(chǔ)。

薰衣草精油（Lavender Oil）：具有殺菌、減輕焦慮抑郁、松弛平滑肌等作用，對CNS還有鎮(zhèn)靜、改善失眠、偏頭痛等作用。薰衣草的芳香可以緩和精神壓力、緩解緊張情緒等，研究證實(shí)薰衣草吸入治療能改善小鼠抑郁樣行為，免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示與空白對照組比較，抑郁加薰衣草精油組小鼠的杏仁核、下丘腦、海馬內(nèi)5-HT表達(dá)有明顯增加［31］。

4 芳香物質(zhì)防治抑郁癥的可能機(jī)制

芳香物質(zhì)含有揮發(fā)油，有刺激CNS、擴(kuò)張心腦血管、刺激胃液分泌、鎮(zhèn)靜催眠等多種功效。芳香療法就是通過OP作用于CNS，來緩解抑郁和焦慮，緩和緊張狀態(tài)，放松精神，恢復(fù)身心健康，因而可用于抑郁癥的治療或輔助治療。芳香分子特異性地與ORNs上GPCRs結(jié)合后，產(chǎn)生電信號，傳遞至OB，OB又將信號通過嗅束投射到前梨狀區(qū)和杏仁體周圍區(qū)［32］，這種復(fù)雜的通路可能是嗅覺影響CNS的重要基礎(chǔ)，也是芳香療法作用于抑郁樣行為的可能機(jī)制。

芳香物質(zhì)具有芬芳的氣味、易滲透、高流動、揮發(fā)快、天然可降解等特性，可以愉悅心情，減少焦慮，提高機(jī)體免疫功能，且可明顯減少單服化學(xué)藥物所致的藥物不良反應(yīng)。然而，其確切作用機(jī)制還應(yīng)進(jìn)一步深入研究。

［1］Richardson，JS.Animal models of depression reflect changing views on the essence and etiology of depressive disorders in humans［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，1991，15（2）：199-204.

［2］Jesberger JA，Richardson JS.Brain output dysregulation induced by olfactory bulbectomy：an approximation in the rat of major depressive disorder in humans?［J］.Int J Neurosci，1988，38：241–265.

［3］Jarosik J，Legutko B，Unsicker K，et al.Antidepressant-mediated reversal of abnormal behavior and neurodegeneration in mice following olfactory bulbectomy［J］.Exp Neurol，2007，204：8.

［4］Machado DG，Cunha MP，Neis VB，et al.Fluoxetine reversesdepressive-like behaviors and increases hippocampal acetylcholinesterase activity induced by olfactory bulbectomy［J］.PharmacolBiochem Behav，2012，103：220-229.

［5］Talarovicova A，Krskova L，Kiss A.Some assessments of the amygdala role in suprahypothalamic neuroendocrine regulation：a minireview［J］.Endocr Regul，2007，41：155-162.

［6］Pause，BM，Miranda，A.Goder，R.et al.Reduced olfactory performance in patients with major depression［J］.J Psychiatr Res，2001，35（5）：271-277.

［7］Malnic B，Godfrey PA，Buck LB.The human olfactory receptor gene family［J］.Proc Natl Acad Sci，2004，101（8）：2584-2589.

［8］Buck LB.Olfactory receptors and odor coding in mammals［J］.Nutr Rev，2004，62（2）：184-188.

［9］Buck LB，Axel A.A novel multigene family may encode odorant receptors：A molecular basis for odor recognition［J］.Cell，1991，65（1）：175-187.

［10］Kiecolt-Glaser JK，Graham JE，Malarkey WB，etal.Olfactory influences on mood and autonomic，endocrine，and immune function［J］.Psychoneuroendocrinology，2008，33（3）：328-339.

［11］Duman RS.Depression：a case of neuronal life and death?［J］.Biol Psychiatry，2004，56（3）：140-145.

［12］Saunders RC，Mishkin M，Aggleton JP.Projections from the entorhinal cortex，perirhinal cortex，presubiculum，and parasubiculum to the medial thalamus in macaque monkeys：identifying different pat［J］.Exp Brain Res，2005，167（1）：1-16.

［13］Szyman ska M，Budziszewska B，Jaworska-Feil L，et al.The effect of antidepressant drugs on the HPA axis activity glucocorticoid receptor level and FKBP51 concentration in prenatally stressed rats［J］.Psychoneuroendocrinology，2009，34（6）：822-832.

［14］Sheline Y，Gado MH，Kraemer HC.Untreated depression and hippocampal volume loss［J］.Am J Psychiatry，2003，160（8）：1516-1518.

［15］Kiyokawa Y，Wakabayashi Y，Takeuchi Y，et al.The neural pathway underlying social buffering of conditioned fear responses in male rats［J］.Eur J Neurosci，2012，21：1-9.

［16］Buchanan TW，Tranel D，Adolphs R.A specific role for the human amygdala in olfactory memory［J］.Learn Mem，2003，10（5）：319-325.

［17］Postolache TT，Wehr TA，Doty RL，Sher L，et al.Patients with seasonal affective disorder have lower odor detection thresholds than control subjects［J］.Arch Gen Psychiatry，2002，59（12）：1119-1122.

［18］Cavenagh EC，Weinberger E，Shaw DW，et al.Hematopoietic marrow regeneration in pediatric patients undergoing spinal irradiation：MR depiction［J］.AJNR Am J Neuroradiol，1995，16（3）：461-467.

［19］Gesualdo M.Zucco，F(xiàn)abiola Bollini.Odour recognition memory and odour identi fi cation in patients with mild and severe major depressive disorders［J］.Psychiatry Research，2011，190：217–220.

［20］Faturi CB，Leite JR，Alves PB，et a1.Anxiolyticlike effect of sweet orange aroma in Wistar rats［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2010，34（4）：605-609.

［21］Maes M，Vandoolaeghe E，Rajan R，et a1.Increased serum interleukin-1-receptorantagonist concentrations in major depression［J］.J Affect Disord，1995，36（1-2）：29-36.

［22］Miller AH，Maletic V，Raison CL.Inflammation and its discontents：the role of cytokines in the pathophysiology of major depression［J］.Biol Psychiatry，2009，65（9）：732-741.

［23］Kiecolt Glaser JK，Graham JE，Malarkey WB，et al.Olfactory influences on mood and autonomic，endocrine，and immune function［J］.Psychoneuroendocrinology，2008，33：328-333.

［24］劉瑤，喬瑜，李玲，等.芳香療法配合灸法治療抑郁癥臨床研究［J］.實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2009，25（4）：213-214.

［25］Wise PM，Wysocki CJ，etal.Stimulus Selection for Intranasal Sensory Isolation：Eugenol Is an Irritant［J］.Chem Senses，2012，37（6）：509–514.

［26］Katada S，Tanaka M，Touhara K.Structural determinants for membrane trafficking and G protein selectivity of a mouse olfactory receptor［J］.J Neurochem，2004，90（6）：1453-1463.

［27］楊天鵬，唐敏，李光武，等.丁香酚通過嗅覺通路改善昆明鼠學(xué)習(xí)記憶的機(jī)制［J］.中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2007，22（6）：487-491.

［28］徐金勇，李光武，蔡榮鳳，等.丁香酚吸入調(diào)節(jié)小鼠抑郁樣行為及其機(jī)制探討［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2009，35（7）：422-425.

［29］Morrone LA，Rombolà L，Pelle C，et al.The essential oil of bergamot enhances the levels of amino acid neurotransmitters in the hippocampus of rat：implication of monoterpene hydrocarbons［J］.Pharmacol Res，2007，55（4）：255-262.

［30］Bagetta G，Morrone LA，Rombolà L，Amantea D，et al.Neuropharmacology of the essential oil of bergamot［J］.Fitoterapia，2010，81（6）：453-461.

［31］牛利華，胡慶東，徐金勇，等.薰衣草經(jīng)嗅覺通路吸入對小鼠抑郁樣行為改變及其作用機(jī)制初步探討［J］.環(huán)境與健康雜志，2010，27（10）：861-865.

［32］Bulk LB.The search for odorant receptors［J］.Cell，2004，116（2）：117-l19.