風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的自身抗體免疫學(xué)指標(biāo)檢測(cè)及應(yīng)用進(jìn)展

何媛綜述，施橋發(fā)審校

(1、九江學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西 九江332000；2、南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫教研室，江西 南昌 330046)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性、系統(tǒng)性、自身免疫性疾病。其特征為對(duì)稱性的大小關(guān)節(jié)滑膜的炎性反應(yīng)。起初癥狀包括指關(guān)節(jié)腫脹疼痛，并且在關(guān)節(jié)部位有晨僵?；ぱ壮志梅磸?fù)發(fā)作，導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨和骨質(zhì)破壞，關(guān)節(jié)功能障礙，終致殘廢。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎屬難治性疾病，發(fā)病率高，致殘率高，嚴(yán)重危害人類健康。因而RA的早期診斷和及時(shí)進(jìn)行適合的治療對(duì)控制該病的病情非常重要。目前RA的診斷主要采用ACR／EULAR2009年的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，依據(jù)臨床表現(xiàn)、X線改變和實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)主要是自身抗體免疫學(xué)指標(biāo)。目前，臨床診斷RA的自身抗體指標(biāo)主要有類風(fēng)濕性因子 (rheumatoid factor,RF)、抗核周因子抗體(anti－perinuclear factor,APF)、 抗角蛋白抗體 (anti－keratin antibodies,AKA)、抗RA33 抗體(anti－RA33)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anticyclic citrullinated peptide,抗 CCP 抗體)、抗突變型瓜氨酸波形蛋白抗體 (anti－mutated citrullinated vimentin,抗 MCV 抗體)、葡萄糖－6－磷酸異構(gòu)酶(glucose－6－phosphate isomerase,GPI) 抗體、抗核抗體(antinuclear antibody,ANA)。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)這些指標(biāo)的研究已取得一些進(jìn)展，現(xiàn)將這些指標(biāo)的檢測(cè)和應(yīng)用進(jìn)展做一綜述。

1 類風(fēng)濕性因子(RF)

類風(fēng)濕性因子 (RF)是以變性的免疫球蛋白IgG、Fc段為靶抗原的自身抗體，包括 IgM、IgA,IgG、IgD、IgE五型，其中IgM被用于各種類風(fēng)濕疾病的檢測(cè)。目前RF常用檢測(cè)方法有膠乳凝集法、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法和免疫速率散射比濁法。

查閱有關(guān)文獻(xiàn)，報(bào)道RF診斷RA的靈敏度范圍為56.3%～88.8%，特異度范圍為22.5%～96.2%[2-5]。廖慧萍[6]利用診斷實(shí)驗(yàn)Meta分析方法發(fā)現(xiàn)其綜合靈敏度為76.5%，陽(yáng)性診斷優(yōu)勢(shì)比10.540，說(shuō)明RF在診斷RA方面具有較好的診斷作用，尤其是在靈敏度方面。但是RF除了在RA中存在外，在RA以外的其他疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、原發(fā)性干燥綜合征(SS)、惡性腫瘤甚至一些正常的老年人也可出現(xiàn)升高。因此RF缺乏特異性，經(jīng)常容易造成誤診和漏診，給早期診斷帶來(lái)困難，影響早期干預(yù)治療和降低致殘率。

2 抗核周因子抗體(APF)

1964年荷蘭學(xué)者Nienlucis和Mandemal[7]首先在RA患者體內(nèi)用人頰黏膜細(xì)胞作底物，運(yùn)用間接免疫熒光法(IIF)測(cè)定抗核抗體時(shí)，發(fā)現(xiàn)位于細(xì)胞核周?chē)?xì)胞質(zhì)內(nèi)熒光團(tuán)塊，稱為抗核周因子(APF)。其抗原主要為存在于人頰黏膜上皮細(xì)胞胞漿內(nèi)的一種不溶性蛋白質(zhì)，而抗體有IgG、IgA、IgM三種類型，以IgG為主。APF可在RA早期出現(xiàn)，但檢出率與病程長(zhǎng)短無(wú)相關(guān)性，對(duì)RA具有較好的敏感性(50%～80%)和高度的特異性(89%～94%)，可以作為RA的血清特異性抗體。其陽(yáng)性與RA病情活動(dòng)性指標(biāo)，如晨僵時(shí)間、握力、Ritchie指數(shù)、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)呈正相關(guān)，特別是在RF陰性RA中，仍與病情嚴(yán)重性指標(biāo)如X線放射學(xué)進(jìn)展的Larsen評(píng)分、Steinbroker病情分期、功能分級(jí)正相關(guān)，但APF與RF之間無(wú)相關(guān)性。

關(guān)于APF滴度與RA病情活動(dòng)性的關(guān)系也有報(bào)道，錢(qián)龍等[8]檢測(cè)143例RA患者血清中IgG型APF，陽(yáng)性血清倍比稀釋至滴度為1：256，發(fā)現(xiàn)APF滴度與RA患者病情活動(dòng)性評(píng)價(jià)等指標(biāo)正相關(guān)，提示APF滴度可能作為RA一種活動(dòng)指標(biāo)，APF的高滴度可能為RA預(yù)后不良的指標(biāo)之一。

需注意的是IgM型APF、IgA型APF與IgG型APF三種抗體不能相互替代，同時(shí)檢測(cè)可相互補(bǔ)充，提高RA患者的檢出率。

3 抗角蛋白抗體(AKA)

抗角蛋白抗體(AKA)是由Young等人于1979年采用間接免疫熒光法(IIF)，以Wistar大鼠食管中1/3段上皮為底物，首先在RA患者的血清中檢測(cè)到。它是一種不溶性纖維蛋白，屬于中等纖維，為構(gòu)建細(xì)胞骨架關(guān)鍵組分之一[9]?，F(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)RA患者血清中所存在的AKA的靶抗原并非角蛋白而是相對(duì)分子質(zhì)量為40000的聚角蛋白微絲蛋白，臨床仍習(xí)慣稱為AKA[10]。AKA主要是IgG型，也可見(jiàn)IgM型，但無(wú)臨床價(jià)值。由于AKA是RA患者血清中一種能與食管中上皮角質(zhì)層反應(yīng)的抗體[11]，其靶抗原與食管上皮細(xì)胞的抗原蛋白相關(guān)。隋振鐵等人[12]研究179例RA組患者中，AKA抗體陽(yáng)性81例，陽(yáng)性率為45%，并且所有AKA陽(yáng)性的患者都出現(xiàn)不同程度的侵蝕性病變，說(shuō)明AKA與RA病情嚴(yán)重程度和活動(dòng)性有關(guān)系。朱宗林等[13]研究322例RA患者也發(fā)現(xiàn)AKA檢測(cè)對(duì)RA具有很高的特異性可達(dá)94.56%，但其敏感性偏低僅有27.24%。近年來(lái)研究認(rèn)為AKA可在RA早期出現(xiàn)，高滴度的AKA與疾病嚴(yán)重程度和活動(dòng)性相關(guān)，但與病程無(wú)關(guān)。

AKA和APF所針對(duì)的抗原是同一種抗原，即角蛋白絲狀素原(Filaggrin)，兩者雖然特異性較高，但敏感性較低。并且檢測(cè)手段均采用IIF法，其不易標(biāo)準(zhǔn)化，結(jié)果判斷存在主觀性，難以單獨(dú)應(yīng)用。

4 抗RA33抗體

抗RA33抗體是1989年Hassfeld[14]用免疫印跡法(IBT)在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清中發(fā)現(xiàn)的一種自身抗體，因與分子量33KD的核酸蛋白發(fā)生反應(yīng)，故叫抗RA33抗體。其抗原來(lái)源于HeLa細(xì)胞或Ehrilich細(xì)胞，靶抗原為33KD的核酸結(jié)合蛋白，核心蛋白包括 A1、A2、B1、B2、C1 和 C2。Steiner等[15]提純并分析RA33的氨基酸序列，與異質(zhì)性核糖核蛋白體 (hnRNP)比較后認(rèn)為RA33與hnRNPA2蛋白等同?？筊A33抗體與類風(fēng)濕因子、抗核周因子抗體、抗角蛋白抗體，抗核抗體等自身抗體均無(wú)相關(guān)性，并以IgG型為主。

對(duì)于抗RA33抗體的檢測(cè)，IBT法是最早和最常用的檢測(cè)方法?？筊A33抗體對(duì)RA診斷敏感度國(guó)內(nèi)外結(jié)果不一，大多介于20%～40%之間[16]。因這種抗體與RF沒(méi)有交叉反應(yīng)，還可出現(xiàn)于疾病的不同時(shí)期，特別是在RF檢測(cè)陰性的時(shí)候，有利于不典型和早期RA的診斷。裴春紅等[17]對(duì)64例RA患者的抗CCP抗體、AKA、抗RA33抗體三種抗體聯(lián)合檢測(cè)，其診斷的敏感性為39.1%、特異性為93.8%，而單獨(dú)檢測(cè)抗RA33抗體的敏感性為42.2%、特異性為81.2%?？梢?jiàn)抗RA33抗體具有聯(lián)合檢測(cè)的意義。

5 抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(抗CCP抗體)

瓜氨酸是RA患者血清中抗絲集蛋白相關(guān)抗體識(shí)別的主要抗原決定簇成。2000年，Schellekens等[18]針對(duì)主要瓜氨酸，人工合成了一種環(huán)化肽，即環(huán)瓜氨酸肽(CCP)。目前，檢測(cè)抗CCP抗體主要采用ELISA法。大部分文獻(xiàn)報(bào)道說(shuō)診斷RA，抗CCP抗體比RF具有更高的特異性，較好的靈敏性，具有早期診斷價(jià)值。

國(guó)外學(xué)者Esalatmanesh通過(guò)研究RA患者的ROC曲線和計(jì)算疾病活動(dòng)相關(guān)指數(shù)得分發(fā)現(xiàn)抗CCP抗體濃度和RA患者的疾病活動(dòng)度相關(guān)[19]。王玉俊等[20]研究了126例RA患者發(fā)現(xiàn)，抗CCP抗體的含量與RF陽(yáng)性與否、ESR加快及CRP升高相一致，因此抗CCP抗體具有反映RA病情是否活動(dòng)和幫助判斷預(yù)后的應(yīng)用價(jià)值。但王希平等[21]報(bào)道說(shuō)，抗CCP抗體在RA患者活動(dòng)期，其水平的變化和CRP,ESR的變化無(wú)相關(guān)性。

在監(jiān)測(cè)藥物療效方面，相關(guān)的報(bào)道也不一致。王志強(qiáng)等[22]對(duì)接受24周治療的患者根據(jù)療效不同分組發(fā)現(xiàn)：抗CCP抗體濃度可隨治療有效而發(fā)生改變，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可以作為考察藥物療效的觀察指標(biāo)；同時(shí)它還可作為RA病情嚴(yán)重程度的提示指標(biāo)。徐朝焰等[23]復(fù)查47例經(jīng)治療病情減輕(47±17)d后的早期RA患者的抗CCP抗體，其陽(yáng)性率及滴度在治療前、后的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故認(rèn)為抗CCP抗體與病情不平行，不能作為判斷病情活動(dòng)及藥物療效的指標(biāo)。Dejaco C等人也認(rèn)為抗CCP抗體對(duì)治療的臨床療效并無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值[24]。

6 抗突變型瓜氨酸波形蛋白抗體(抗MCV抗體)

抗MCV抗體是1994年由 Despres等[25]發(fā)現(xiàn)的一種自身抗體，與抗CCP抗體在化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有相關(guān)性，其主要針對(duì)Sa抗原，當(dāng)時(shí)被認(rèn)作抗Sa抗體。Sa抗原是存在于人脾、胎盤(pán)、RA患者血管滑膜翳的一種非核抗原，在凋亡的巨噬細(xì)胞中波形蛋白被瓜氨酸化，以波形纖維蛋白為載體，瓜氨酸為半抗原。隨后研究表明，Sa抗原即是MCV[26]。

臨床上檢測(cè)抗MCV抗體多采用ELISA法。由于抗MCV抗體與抗CCP抗體在化學(xué)結(jié)構(gòu)上都有抗原決定簇瓜氨酸，并且CCP僅具有1～2個(gè)潛在決定簇，而MCV共有四十多個(gè)可被瓜氨酸酸化的位點(diǎn)，即MCV比CCP具有更多的瓜氨酸抗原決定簇，故理論上產(chǎn)生的抗體更具有較高的敏感度和特異度。而陳霞[27]通過(guò)對(duì)RA患者的血清抗MCV抗體、抗CCP抗體進(jìn)行特征ROC曲線統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，抗MCV敏感度高于抗CCP抗體，特異度在一定程度上低于抗CCP抗體，可彌補(bǔ)RF的低特異度及抗CCP抗體的敏感度不足，用于RA的篩查試驗(yàn)。Renger等人也報(bào)道說(shuō)，抗MCV抗體對(duì)疑似RA的患者具有篩查作用[28]。Sizova研究稱抗MCV抗體的滴度水平和常見(jiàn)的臨床指標(biāo)、影像學(xué)指標(biāo)、關(guān)節(jié)破壞的個(gè)數(shù)、患者生活質(zhì)量得分沒(méi)有相關(guān)性，但是和關(guān)節(jié)炎活動(dòng)度和ESR相關(guān)[29]。Walid E.Zahran等人研究[30]也發(fā)現(xiàn)抗MCV抗體可以和CRP與ESR一起用來(lái)監(jiān)測(cè)RA患者的活動(dòng)度，提示RA病情活動(dòng)。

7 葡萄糖－6－磷酸異構(gòu)酶(GPI)抗體

Schaller等[31]從鼠自然生成類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的K／BxN T細(xì)胞神經(jīng)末梢細(xì)胞基因中得到GPI抗體，隨后從人類類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中也得到相同的GPI抗體和高濃度GPI抗原。GPI是一種多功能蛋白，主要由T淋巴細(xì)胞分泌，在糖酵解和糖異生中催化D-葡萄糖-6-磷酸鹽和D-果糖-6-磷酸鹽之間的轉(zhuǎn)化。GPI還具有細(xì)胞和生長(zhǎng)因子的活性，誘導(dǎo)髓樣干細(xì)胞分化為單核細(xì)胞及誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞分化成熟。

RA患者的血清和關(guān)節(jié)液中高濃度的GPI抗原可作為診斷RA的一種新的指標(biāo)。許多研究者都對(duì)GPI與RA及其他自身免疫性疾病的關(guān)系進(jìn)行了研究。國(guó)外有研究報(bào)道，在RA患者的血清和關(guān)節(jié)液中發(fā)現(xiàn)高濃度GPI及其免疫復(fù)合物，并認(rèn)為GPI是通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞或滑膜液中的可溶性蛋白遞呈給免疫系統(tǒng)，引起RA患者免疫系統(tǒng)紊亂并發(fā)揮病理作用，吳煒霖等[32]運(yùn)用ELISA法研究116例RA患者發(fā)現(xiàn)抗GPI抗體的陽(yáng)性率為53.4%，特異性達(dá)96.1%。高俊等[33]檢測(cè)GPI抗原陽(yáng)性的RA患者不同X線分期的GPI抗原表達(dá)水平，結(jié)果顯示GPI抗原水平越高，骨質(zhì)破壞程度越重，表明GPI抗原水平與RA的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

8抗核抗體(A N A)和A N A譜(A N A s)

ANA傳統(tǒng)定義主要是指對(duì)核內(nèi)成分所產(chǎn)生的抗體，是一組將自身真核細(xì)胞的各種成分[脫氧核糖核蛋白 (DNP)，DNA，可提取的核抗原 (ENA)和RNA等]作為靶抗原的自身抗體的總稱。隨著對(duì)ANA的深入研究，已衍生出具有不同臨床意義的各種ANA，即ANA譜 (antinuclear antibodies,ANAs)。故現(xiàn)在ANA是指抗核酸和核蛋白抗體的總稱，其靶抗原包括細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞骨架、細(xì)胞分裂周期蛋白等。ANA主要存在于血清中，無(wú)種屬和器官特異性，見(jiàn)于多種疾病，缺乏特異性。RA患者中ANA陽(yáng)性率在33%～72%之間。目前檢測(cè)ANA的常用方法有ELISA法和IIF法，首選IIF法。ANA譜的檢測(cè)主要采用IBT法，可同時(shí)檢測(cè)血清中的抗核糖核蛋白 (U1－nRNP)、Sm、SS－A、Ro－52、SS－B、Sc1－70、PM－Scl、Jo－1、著絲點(diǎn)(CENP B)、雙鏈 DNA(ds－DNA)、PCNA、核小體 Nukl、組蛋白His、核糖體P蛋白、AMA－M2等15種不同抗原的IgG類抗體。各種抗體可同時(shí)出現(xiàn)于多種自身免疫性疾病中，但是不同的疾病可出現(xiàn)不同程度的陽(yáng)性。劉萍[34]檢測(cè)RA患者血清的ANA譜發(fā)現(xiàn)其陽(yáng)性率為88.3%。陳效琴[35]對(duì)847例疑為自身免疫性疾病患者進(jìn)行ANA譜檢測(cè)，綜合疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，測(cè)出RA患者58例。

傳統(tǒng)對(duì)自身免疫性疾病進(jìn)行抗核抗體檢測(cè)時(shí)，因ANA的高敏感性，先用IIF檢測(cè)ANA，進(jìn)行自身抗核抗體的篩選，然后再對(duì)單一抗原成分進(jìn)行特異性檢測(cè)，明確患者體內(nèi)的抗核抗體譜，從而有助于區(qū)分自身免疫性疾病的不同類型。RA患者體內(nèi)存在多種自身抗體，ANA聯(lián)合ANA譜的檢測(cè)，可作為提示RA患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)之外的其他系統(tǒng)損害的參考指標(biāo)。

綜上所述，RA是臨床上常見(jiàn)的自身免疫性疾病，患者體內(nèi)存在多種自身抗體，隨著越來(lái)越多的自身抗體檢測(cè)應(yīng)用于臨床，多個(gè)檢驗(yàn)指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)成為最新的方式，這樣可以提高RA的檢出率，盡早發(fā)現(xiàn)RA，防止RA的漏診。臨床工作中，醫(yī)生可根據(jù)患者的自身情況和實(shí)驗(yàn)室條件，選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目組合，提高RA的診斷率，便于療效觀察，有效控制患者的病情發(fā)展，改善患者的生活質(zhì)量。

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