藥物基因多態(tài)性與口服降糖藥物效應(yīng)多樣性關(guān)系的研究進展

王丹蕾 ，于 偉，肖江寧

糖尿病是以慢性高血糖為特征的特異性代謝性疾病，并逐漸成為全球性疾病。其中90%患者屬于2 型糖尿病，這類患者可以采用飲食、運動調(diào)節(jié)或者藥物治療來控制血糖。不同的個體在使用口服降糖藥治療2 型糖尿病的過程中，表現(xiàn)出在藥代動力學、療效以及不良反應(yīng)中存在顯著的個體差異，這使得治療變得復(fù)雜。但在導致個體差異的眾多因素中，遺傳因素起著尤其重要的作用。藥物基因組學是從基因水平研究基因多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系，指導個體化治療，提高用藥的安全性和有效性，避免嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生，減少藥物治療的風險和費用［1］。

口服降血糖藥按其化學結(jié)構(gòu)分為5 類:磺脲類、雙胍類、噻唑烷二酮類、非磺酰脲類促胰島素分泌劑和α 糖苷酶抑制劑。以下分別介紹與各類藥物相關(guān)的基因多態(tài)性及其作用。

1 磺脲類口服降血糖藥物

代表藥物有甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齊特、格列美脲、格列喹酮等。這些藥物主要用于治療單用飲食控制無效的2 型糖尿病。與磺脲類降糖藥物相關(guān)的基因主要有CYP2C19、KCNJ11、ABCC8、TCF7L2 和IRS1。

細胞色素氧化酶P450(CYP450)是一類參與內(nèi)源性和外源性化合物代謝的酶?；请孱愃幬镏饕怯蒀YP2C9 代謝，故該基因多態(tài)性對磺脲類的藥代動力學有重要的影響。攜帶基因型CYP2CP3 或CYP2C93/2 的2 型糖尿病患者服用磺脲類降糖藥發(fā)生低血糖的風險明顯增加，原因是由2 和3 位點突變所致酶活性降低，代謝減慢。因此，CYP2C9 的基因型可以作為口服降糖藥物發(fā)生不良反應(yīng)的一個預(yù)測因子，在這類人群中使用磺脲類時，需密切監(jiān)測患者的血糖濃度，適時調(diào)整給藥劑量，以防低血糖的發(fā)生［2］。

磺脲類藥物的作用機制是通過與其受體結(jié)合，引起K+-ATP 的通道關(guān)閉，β 細胞膜去極化，鈣通道開放，鈣離子濃度升高，進而刺激胰島素分泌。而ATP 敏感的K+通道由ABCC8 編碼的SUR1(磺脲類受體1)和由KCNJ11 編碼的Kir 6.2(內(nèi)向整流K+通道6.2)兩個亞基構(gòu)成。故研究SUR1(ABCC8)和Kir6.2(KCNJ11)的基因多態(tài)性對磺脲類口服降糖藥物的作用有重要意義。

SUR1(ABCC8):ABCC8 基因中的外顯子16和密碼子1369 在2 型糖尿病患者中分布較廣，突變率較高。16-3 位點上突變純合子t/t 基因型患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)的下降和胰島β 細胞功能指數(shù)(HOMA-B)的提高與其他基因型相比，均明顯高于其他基因型。即t/t 基因型患者口服磺脲類藥物后胰島素分泌明顯增加，糖化血紅蛋白明顯下降［3］，ABCC8 Ser1369 Ala 基因多態(tài)性與磺脲類口服降糖藥的敏感性密切相關(guān)。有臨床研究顯示，攜帶突變的Ala 等位基因型的患者，對磺脲類降糖藥較敏感，服用后其空腹血糖和糖化血紅蛋白水平較攜帶野生型純合子的患者顯著降低［4］。楊峰等［5］發(fā)現(xiàn)，攜帶Ala/Ala 基因型的患者空腹血糖和2 h 口服葡萄糖耐量較其他基因型患者均顯著降低，Ser1369 Ala 基因多態(tài)性與磺脲類的降糖作用顯著相關(guān)。楊毅等［6］的研究顯示，攜帶G 等位基因的人群對磺脲類較為敏感，治療效果優(yōu)于T 等位基因型患者，可建議這類人群首選磺脲類藥物治療。

KCNJ11:E23K 是KCNJ11 常見的突變類型，且是2 型糖尿病的易感危險基因之一。E23K 基因突變可導致內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，也可導致引胰島β細胞功能障礙，最終都可引起胰島素分泌異常以致糖尿病［7］。E23K 基因多態(tài)性與2 型糖尿病患者在對磺脲類的敏感性和副作用方面所體現(xiàn)的個體性差異密相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，KCNJ11 與Ser1369 Ala 有很強的連鎖不平衡，大多數(shù)攜帶KCNJ11 K23 危險等位基因的患者也攜帶ABCC8 Ala1369 危險等位基因［8］。K23/A1369 基因變異導致ATP 逐漸被抑制，使ATP 敏感的K 離子通道敏感性降低，進而導致患2 型糖尿病的危險。另外，K23/A1369 突變對A 位點磺脲類藥物格列齊特有較強的敏感性，這可以為兩個風險等位基因都是純合子的2 型糖尿病患者從藥物基因組學角度提供一個治療手段［9］。

TCF7L2 編碼是WNT 信號通路中一個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，該轉(zhuǎn)錄因子與葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡和脂類代謝、增殖和胰島β 細胞的功能以及高血糖素樣肽1 的產(chǎn)生有關(guān)，是2 型糖尿病的一個危險基因。而rs7903146 位點突變則是TCF7L2 基因中突變頻率最高也是作用最大的一個危險基因。它可以預(yù)示糖耐量降低到糖尿病發(fā)生的進展趨勢以及疾病嚴重程度的增加趨勢［4，10］。TCF7L2 基因是2型糖尿病患者使用磺脲類藥物治療失敗的一個預(yù)測因子，尤其是rs1225372 和rs7903146 兩個危險等位基因的存在，其純合子型攜帶者對磺脲類藥物不敏感的可能性是非危險基因攜帶者的兩倍［11］。TCF7L2 基因突變者，磺脲類藥物治療失效率高，可考慮其他口服降糖藥物。

胰島素受體底物1(IRS1):是一個重要的信號轉(zhuǎn)導蛋白，它可以調(diào)節(jié)胰島素的代謝作用，也是2 型糖尿病發(fā)生的一個危險因子。其外顯子1 上的Gly972Arg 基因突變頻率較高。有研究報道，攜帶Gly972Arg 基因突變的2 型糖尿病患者對磺脲類藥物發(fā)生繼發(fā)性失效的可能性顯著高于攜帶純合子的2 型糖尿病患者［12］。還有些學者認為，Gly972Arg 突變會促進磺脲類藥物引起的胰島β細胞的凋亡、β 細胞功能的降低，故 IRS1 Gly972Arg 突變的2 型糖尿病患者使用磺脲類藥物時應(yīng)考慮更換其他口服降糖藥物［4，13］。

2 雙胍類口服降血糖藥物

代表藥物有二甲雙胍、苯乙雙胍等。這些藥物通過抑制葡萄糖的腸道吸收，促進脂肪組織對葡萄糖的攝取，使肌肉組織無氧酵解增加，增加葡萄糖的利用，拮抗抗胰島素因子，減少葡萄糖的消化道吸收，抑制胰高血糖素的釋放，從而降低血糖。適用于輕度2 型糖尿病，尤其適合于肥胖者。與雙胍類降糖藥物相關(guān)的基因主要有OCT1 和OCT2。

有機陽離子轉(zhuǎn)運體(OCT1、OCT2):OCT1 主要在肝臟中表達，其主要作用是把外源性物質(zhì)轉(zhuǎn)運進入肝細胞進行代謝，而OCT2 主要于腎臟中表達，作用是將血液中的有機陽離子物質(zhì)轉(zhuǎn)運進入腎臟進行排泄。二甲雙胍是有機陽離子轉(zhuǎn)運體的底物，主要通過OCT1 攝取入肝細胞，且主要經(jīng)腎臟排泄，故OCT1、OCT2 對二甲雙胍的藥代動力學發(fā)揮著極其重要的作用。有研究將小鼠的OCT1 敲除，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在肝臟中的血藥濃度降低，降糖作用減弱［14］。攜帶OCT1(R61C，G401S，420del 或G465R)等位基因的個體，表現(xiàn)出較高的藥-時曲線下面積(AUC)、較高的最大血藥濃度(Cmax)和較低的分布容積(V/F)［15］。故OCT1 基因突變的患者對二甲雙胍在肝臟中的轉(zhuǎn)運活性降低，清除率下降，降糖效應(yīng)減弱，可適當加大劑量使用;在腎臟中OCT2 的轉(zhuǎn)運作用遠遠大于OCT1，二甲雙胍通過腎小管分泌首先經(jīng)過OCT2轉(zhuǎn)運體吸收進入腎上皮細胞，再經(jīng)過MATE1(多藥排毒轉(zhuǎn)運體)排泄，OCT2 的基因突變(808G/T)與二甲雙胍在腎臟中排泄降低和血藥濃度減低有關(guān)［16-17］。另一項研究顯示，在歐美人群中，攜帶OCT2 突變(808G/T)的患者，腎清除率增加［18］。為解釋此矛盾，研究人員測定了在兩個種族中存在的與808G/T 連鎖的基因單型，發(fā)現(xiàn)亞洲人群中普遍存在的4 個單核苷酸多態(tài)性(rs3912162，rs9346814，rs936451 和rs16891232)在歐洲人群中并沒有發(fā)現(xiàn)，而其中的一個SNP 或者與此4 個SNP 相連鎖的其他SNP 可能導致OCT2 在腎臟中的表達活性改變。另有研究報道，在日本人群中，OCT2-578-576delAAG(ss94002356)位點突變與COT2 在腎臟中的表達活性降低有關(guān)［19］。在亞洲人群中，OCT2 的突變可能導致轉(zhuǎn)運功能降低，腎清除減慢，降糖效應(yīng)增加，可考慮減少給藥劑量。

MATE1 是一種電中性的質(zhì)子或有機陽離子交換體，主要存在于腎臟中，二甲雙胍也是其底物之一。近來很多研究顯示，MATE1 是二甲雙胍在體內(nèi)清除的一個決定性因子，同OCT2 一樣可以影響二甲雙胍的腎清除率。最近報道的MATE1非編碼單核苷酸多態(tài)性rs2289669 G ＞A 可以影響二甲雙胍的藥效反應(yīng)，即MATE1 的轉(zhuǎn)運活性降低可導致糖化血紅蛋白(HbA1c)顯著下降［20］?？傊?，MATE1 轉(zhuǎn)運體的缺失、突變或者其他藥物導致的MATE1 活性降低，可導致二甲雙胍的腎清除率顯著降低［21］。

3 胰島增敏劑(噻唑烷二酮類)

代表藥物有羅格列酮、吡咯列酮等。這類藥物為高選擇性過氧化物酶體增殖因子激活的γ(PPARr)的特異性激動劑。通過增加骨骼肌、肝臟、脂肪組織對胰島素的敏感性，提高細胞對葡萄糖的利用而發(fā)揮降血糖作用。適用于1 型糖尿病患者。PPARγ 基因分為γ1、γ2、γ3 三個亞型，體外研究已證實，PPARγ2 的基因突變可影響本類藥物的療效。有研究表明，使用羅格列酮的患者，PPARr2 為PA 型的患者使用噻唑烷二酮類藥物療效較其他基因型更為顯著，空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1C)和胰島素抵抗指數(shù)(HOMAIR)較藥物治療前顯著降低［22］。故可通過檢測此基因的狀態(tài)來判斷藥物的療效。

脂連素基因apMl 是由成熟的脂連素分泌的一個細胞因子，可以促進脂肪酸氧化和糖的吸收，并且有很強的抗炎、抗動脈粥樣硬化作用。

4 促胰島素分泌藥(非磺酰脲類)

代表藥物有瑞格列奈(諾和龍)和那格列奈。該藥可刺激胰腺釋放胰島素而使血糖水平快速降低，但此作用有賴于胰島中有功能的β 細胞。有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽OATP1 主要表達在肝細胞基底膜上的一種攝入型轉(zhuǎn)運體，OATP 家族中最重要的是由SLCO1B1 編碼的OATP1B1，可吸收和轉(zhuǎn)運多種內(nèi)源性物質(zhì)和藥物，包括瑞格列奈，進入肝細胞進而代謝和清除［23］。SLCO1B1521T ＞C 基因型在亞洲人群中常見，是瑞格列奈在體內(nèi)血藥濃度的獨立預(yù)測因子，突變者血漿濃度顯著增高。

SLCO1B1 對那格列奈的藥代動力學也有顯著影響;攜帶SLCO1B1521T ＞C 基因型的患者服用那格列奈后，血漿濃度顯著高于其他基因型的患者［24］。OATP1B1 突變或OATP1B1 抑制劑所導致的OATP1B1 轉(zhuǎn)運活性下降，雖能降低該類藥物的代謝和排泄，增加降糖作用，但同時也增加了血漿濃度，增加了低血糖的風險［23，25］。

將藥物基因組學同藥物的效應(yīng)結(jié)合對指導個體化給藥和合理用藥具有非常重要的意義。目前基于藥物基因組學的基因多態(tài)性檢測手段已廣泛應(yīng)用于臨床，例如抗腫瘤藥物、抗高血壓藥物的應(yīng)用。在提高藥物療效、避免不良反應(yīng)方面發(fā)揮了重要的作用，為臨床醫(yī)生和臨床藥師提供了新的治療手段，為患者的個體化治療指明了方向。但需要指出的是，目前多是研究基因多態(tài)性對單藥的影響，但臨床上藥物聯(lián)合使用也很常見，故在藥物相互作用方面同基因多態(tài)性之間的關(guān)系，目前研究還尚不成熟，仍有很大的發(fā)展空間。

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