阿替普酶治療中高危肺栓塞的臨床療效分析

周曉明，任乃剛，馮學(xué)威* ，李世煜，葉 蕊，馬 躍，趙 立

肺血栓栓塞癥以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要臨床和病理生理特征，發(fā)病率高達(dá)0.5%，而其病死率在最初確診的3 個月可超過15%，高于急性心肌梗死［1］。早期充分的治療可顯著降低肺血栓栓塞癥病死率，并可改善其遠(yuǎn)期預(yù)后［2］，降低慢性血栓性肺動脈高壓的發(fā)生與發(fā)展。溶栓和抗凝治療是藥物治療肺栓塞的主要方法［3］，2008 年歐洲心臟病學(xué)會制訂了“急性肺血栓栓塞癥診斷和治療指南”［4］，強(qiáng)調(diào)基于急性肺栓塞相關(guān)早期死亡風(fēng)險進(jìn)行危險分層。危險分層的主要依據(jù)為是否存在休克或低血壓，是否存在右心功能不全、心肌損傷標(biāo)記物升高等，并依據(jù)危險因素進(jìn)行分層治療［5］。本研究回顧性分析我科對39 例中、高危肺栓塞患者進(jìn)行阿替普酶溶栓治療的有效性及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009 年10 月至2012 年3月我科收治的39 例急性肺血栓栓塞患者。所有病例均經(jīng)肺動脈CTA 證實(shí)存在肺動脈栓塞，均行肺動脈CTA 檢查、心臟超聲、心肌酶譜、肌鈣蛋白、B 型利鈉肽(BNP)/N 端B 型利鈉肽原(NTproBNP)。依據(jù)2008 年歐洲心臟病學(xué)會制訂的“急性肺血栓栓塞癥診斷和治療指南”，定義如下:高危患者為出現(xiàn)低血壓或休克、右室功能不全及心肌損傷的表現(xiàn)(出現(xiàn)低血壓或休克時即不需進(jìn)一步評估右心功能和心肌損傷);中?；颊邽槌霈F(xiàn)右室功能不全和/或心肌損傷的表現(xiàn)。

1.2 方法 所有患者均在開始治療前完善肺動脈CTA 檢查、心臟超聲、12 導(dǎo)聯(lián)心電圖、心肌酶譜、肌鈣蛋白、BNP/NT-proBNP。同時給予絕對臥床，經(jīng)鼻導(dǎo)管或面罩吸氧，心電血壓血氧監(jiān)護(hù)。休克患者予以抗休克治療。所有患者均在常規(guī)治療下給予阿替普酶(愛通力TM，勃林格殷格翰，德國)50 mg 靜脈溶栓，初始2 min 內(nèi)靜脈注射8 mg，之后于2 h 內(nèi)緩慢推注50 mg。溶栓后，于部分凝血激酶時間(APTT)回縮至正常對照的1.5 ～2.5 倍時，開始低分子肝素0.4 mL(如體重＞70 kg則調(diào)整至0.6 mL)皮下注射3 ～5 d，每12 小時1 次，并于使用低分子肝素過程中疊用華法令，調(diào)整INR至2 ～3 后停用低分子肝素，華法令依照肺栓塞高危因素及原發(fā)病至少使用3 ～6 個月。

1.3 觀察指標(biāo) ①自溶栓開始24 h 后癥狀的變化;②溶栓24 h 后心肌損傷標(biāo)記物變化(心肌酶譜CK、CK-MB、肌鈣蛋白TnI);③溶栓后5 ～7 d 心臟超聲肺動脈壓或右心負(fù)荷變化，應(yīng)用超聲心動圖估測肺動脈最大收縮壓時，以三尖瓣最大反流速度估測最大跨瓣壓差，加14 mmHg 為肺動脈最大收縮壓;④溶栓24 h 后氧合指數(shù)的變化;⑤出血并發(fā)癥及凝血指標(biāo)變化;⑥溶栓治療7 ～14 d 后復(fù)查肺動脈CTA 充盈缺損的變化;⑦治療轉(zhuǎn)歸。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 對比分析溶栓前后心肌酶譜、肌鈣蛋白、氧合指數(shù)、肺動脈壓力的變化及肺動脈CTA 內(nèi)充盈缺損的改善，結(jié)合臨床癥狀均見改善者定義為有效，其中有一項(xiàng)未見明顯改善且無其他原因可解釋者定義為無效?？傆行?(總例數(shù)-無效數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計分析 采用SPSS 17.0 軟件，計量數(shù)據(jù)采用±s 表示，數(shù)據(jù)比較采用t 檢驗(yàn)，計數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 39 例患者均無溶栓禁忌，男18例，女21 例，年齡21 ～78 歲，平均(61.31 ±14.48)歲。高?；颊?8 例，其中休克伴有明顯右室功能不全的高?；颊? 例;休克或低血壓同時伴心肌損害11 例。中?；颊?1 例，其中單純右室功能不全者11 例，合并心肌損害者10 例。起病距治療時間1 ～14 d，平均6 d。其中肺栓塞的高危因素，包括深靜脈血栓(DVT)病史3 例，復(fù)發(fā)性肺栓塞2 例，腦梗死3 例，糖尿病2 例，腎病綜合征2例，術(shù)后3 例(剖宮產(chǎn)1 例，泌尿系結(jié)石1 例，胃癌術(shù)后1 例)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎1 例，抗磷脂抗體綜合征1 例，腫瘤3 例(卵巢癌1 例，肺癌2 例，胃癌1例)，骨折2 例，房顫1 例，重癥肺炎1 例，長途旅行2 例。1 例患者溶栓開始約5 min 出現(xiàn)呼吸心跳驟停，經(jīng)心肺復(fù)蘇無效死亡。最終完成阿替普酶溶栓者38 例，納入溶栓前后對照統(tǒng)計分析。

2.2 溶栓前后臨床指標(biāo)及客觀檢查指標(biāo)變化

2.2.1 氣短癥狀的緩解情況 納入的38 例急性患者中，24 h 內(nèi)氣短癥狀明顯緩解者34 例(89.5%)，氣短平均緩解時間為(6.8 ±5.1)h。

2.2.2 右室功能障礙的緩解情況 治療前，28 例患者經(jīng)超聲心動圖提示肺動脈高壓及右室功能障礙，間接估測肺動脈壓力收縮壓平均為(61.94 ±14.73)mmHg，僅有3 例中危患者超聲心動圖未發(fā)現(xiàn)右室功能不全。高危及中危患者發(fā)生右室功能障礙的構(gòu)成比分別為7/18、11/21(P =0.399)。溶栓治療后復(fù)查肺動脈壓力下降，因不能有效探及三尖瓣反流而不能有效估計肺動脈壓力，僅1例患者因復(fù)發(fā)性肺動脈血栓栓塞溶栓效果欠佳，肺動脈壓力降低不明顯(溶栓前為95 mmHg，溶栓后為75 mmHg)。治療前BNP 在高危及中危患者中的增高情況:高危13 例，中危9 例(P=0.065)。

2.2.3 心肌損傷的緩解情況 治療前，6 例CK及CK-MB 增高，26 例患者肌鈣蛋白增高，肌鈣蛋白異常的發(fā)生率高于CK-MB 異常的發(fā)生率(χ2=21.20，P ＜0.001)。其中心肌酶譜CK-MB 溶栓前增高6 例，溶栓后24 h CK-MB 增高僅1 例(χ2=3.934，P=0.047);肌鈣蛋白TnI 溶栓前增高28例，溶栓后24 h 仍增高者11 例(χ2=15.22，P ＜0.001)。

2.2.4 氧合指數(shù)的變化情況 溶栓前38 例患者基線氧合指數(shù)為(288.59 ±43.49)mmHg，溶栓后氧合指數(shù)為(359.97 ± 44.27)mmHg，95% CI［50.83，85.93］，t=7.895，P ＜0.001。

2.2.5 溶栓治療7 ～14 d 后復(fù)查肺動脈CTA 充盈缺損的變化 溶栓前，所有患者均可見肺動脈CTA 內(nèi)充盈缺損，溶栓治療后7 ～14 d，僅有19 例患者復(fù)查肺動脈CTA，其中9 例患者肺動脈CTA內(nèi)充盈缺損消失，6 例患者肺動脈CTA 內(nèi)充盈缺損仍存在，但較前有所改善;4 例患者肺動脈CTA內(nèi)充盈缺損無明顯改善。

2.2.6 有效率 綜合患者肺動脈CTA、超聲心動圖及氧合指數(shù)、心肌酶譜及肌鈣蛋白均呈好轉(zhuǎn)趨勢為有效，共34 例。依據(jù)肺動脈CTA 判定治療無效患者4 例(高危1 例，中危3 例);依據(jù)心臟超聲判定治療失敗患者1 例，該患者經(jīng)肺動脈CTA 亦判定為治療無效。本研究總體有效34 例，總有效率為89.5%。高?；颊哂行?6 例，有效率為94.1%，中?；颊哂行?8 例，有效率為85.71%。

2.2.7 并發(fā)癥 38 例患者中，出血并發(fā)癥7 例，其中5 例為橈動脈或股動脈血?dú)夥治霾裳幯[，給予局部壓迫止血后好轉(zhuǎn);便潛血陽性2 例，但無柏油樣便及血便，經(jīng)抑酸及保護(hù)胃黏膜對癥支持治療好轉(zhuǎn)。

3 討論

治療急性肺血栓栓塞的主要目的是使栓塞的血管再通，溶栓和抗凝治療是肺血栓栓塞的主要治療手段［4，6］。其治療效益涉及有效性和安全性兩個方面阿替普酶是第二代溶栓藥物，是重組DNA 技術(shù)制成的單鏈組織纖溶酶原激活劑(t-PA)［7］。其具有纖維蛋白特異性，當(dāng)纖維蛋白存在時，激活纖溶酶原的作用明顯加強(qiáng)。本品激活血栓中已與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原，使其轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，而對血液循環(huán)中的纖溶酶原無激活作用，安全性較高［8-9］。

本研究的總有效率為89.5%，高?；颊叩挠行蕿?4.1%，與以往多項(xiàng)研究結(jié)果相似［10-11］，這也是目前多項(xiàng)指南推薦“存在血流動力學(xué)不穩(wěn)定的肺栓塞患者，如果沒有絕對禁忌，均應(yīng)溶栓治療”的依據(jù)。高危患者在溶栓過程中死亡1 例，死亡原因?yàn)槿芩ㄩ_始后數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)呼吸心跳驟停，因未完成溶栓而未納入最終統(tǒng)計分析;溶栓治療后死亡1 例，死亡原因?yàn)閻盒阅[瘤遠(yuǎn)播轉(zhuǎn)移，大量胸腔積液，呼吸衰竭;1 例患者起病2 周后就診，溶栓后8 d 復(fù)查肺動脈CTA 較前未見明顯變化，但超聲心動圖提示肺動脈壓力由溶栓前的44 mm-Hg 降至正常。其余高?；颊呓?jīng)溶栓治療后癥狀、超聲心動圖、心肌損傷及血?dú)夥治鼍忻黠@改善，血流動力學(xué)恢復(fù)。中?；颊叩挠行蕿?5.71%，與國內(nèi)其他研究溶栓結(jié)合抗凝有效率76.19% ～100%相似［12-13］。本研究中，中?；颊哂? 例治療無效，其中2 例存在明確復(fù)發(fā)性肺栓塞病史，1 例患者雖無既往肺栓塞病史，但有房顫病史，不能除外本次為復(fù)發(fā)性肺栓塞急性加重所致，故溶栓效果欠佳。其余患者經(jīng)溶栓治療癥狀、超聲心動圖、心肌損傷及血?dú)夥治鼍忻黠@改善。目前，對于中?；颊呷芩ㄖ委熑源嬖跔幾h，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，溶栓治療比較單純抗凝治療可以更為快速地溶解血栓，但在是否降低血液動力學(xué)穩(wěn)定患者的病死率或肺栓塞復(fù)發(fā)率方面結(jié)論尚不統(tǒng)一。Thabut 等［14］對461 例肺栓塞患者治療的Meta 分析表明，與單純抗凝比較，溶栓沒有顯著降低肺栓塞患者的病死率和肺栓塞復(fù)發(fā)率，卻增加了大出血的幾率。Konstantinides 等［15］進(jìn)行了一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)雙盲對照溶栓試驗(yàn)(溶栓劑為阿替普酶)，溶栓組住院病死率或者臨床癥狀惡化而需要進(jìn)一步加強(qiáng)治療的發(fā)生率顯著低于肝素抗凝組(P=0.006)，且溶栓組無致命的大出血或顱內(nèi)出血發(fā)生。此外，對于中?；颊叩娜芩ㄖ委?，需依據(jù)個體情況酌情選擇。如本研究中復(fù)發(fā)性肺栓塞的溶栓效果相對欠佳，但中?；颊呷芩ㄅc非溶栓治療后期肺動脈高壓的發(fā)生及遠(yuǎn)期并發(fā)癥目前缺乏大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù)，有待在未來研究中尋求中?；颊呷芩ㄖ委熆色@益的臨床因素，指導(dǎo)中?；颊叩膫€體化治療。

溶栓后出現(xiàn)并發(fā)癥7 例，其中5 例為橈動脈或股動脈血?dú)夥治霾裳幍难[，2 例為便潛血陽性，對癥處理后均得到控制，說明50 mg 阿替普酶治療肺栓塞具有很好的安全性。

綜上所述，應(yīng)用50 mg 阿替普酶2 h 靜脈滴注治療中、高危急性血栓性肺栓塞的療效確切，安全性較高，對于高危且既往心功能較差的患者尤應(yīng)盡早開始溶栓治療，以進(jìn)一步降低病死率;但對于中?；颊?，需依據(jù)個體情況酌情評估，及早診斷與治療是確保療效的關(guān)鍵。

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