中藥防治骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展

戎 堃 劉彬麗 李木子 許涼涼 伊 辛

(北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029)

骨質(zhì)疏松是以成骨不足、骨量減少為特征的全身代謝性骨病。常見于老年人。病因為糖皮質(zhì)激素過量、長期臥床及營養(yǎng)不良等。臨床表現(xiàn)為骨痛、骨壓縮變形，甚至發(fā)生骨折及牙齒松動、脫落等。治療應(yīng)改善營養(yǎng)，適當(dāng)鍛煉，補(bǔ)充鈣、維生素D、維生素C或性激素、降鈣素等［1］。

1 骨質(zhì)疏松病因及癥狀

1.1 激素調(diào)控 骨質(zhì)疏松發(fā)生有關(guān)的激素主要有雌激素、甲狀旁腺激素、降鈣素、活性維生素D、甲狀腺素、雄激素、皮質(zhì)類固醇激素、生長激素及細(xì)胞因子等。骨質(zhì)疏松主要的發(fā)病機(jī)制是雌激素缺乏、減少后，骨代謝轉(zhuǎn)換亢進(jìn)，骨吸收超過骨形成從而導(dǎo)致骨量減少［2］。

1.2 基因調(diào)控 骨質(zhì)疏松的發(fā)病原因是非常復(fù)雜的，有多種激素及細(xì)胞因子調(diào)控，且各種遺傳基因是共同影響，相互關(guān)聯(lián)的。不同的種族在遺傳基因，生活習(xí)性，生理特征，飲食習(xí)慣上有差異，因此基因表達(dá)也會有差異。近代研究認(rèn)為骨質(zhì)疏松發(fā)生與維生素D受體(Vitamin D receptor，VDR)基因，雌激素受體(Estrogen Receptor，ER)基因，I型膠原(Collagen type I)基因等有關(guān)。因此有必要全面考慮各種基因的多態(tài)性并深入研究［3］。

1.3 營養(yǎng)因素 鈣和磷是構(gòu)成人體骨骼的主要成分。體內(nèi)鈣磷代謝的平衡和鈣磷在細(xì)胞內(nèi)、外液中濃度的穩(wěn)定性對于維持正常骨代謝有重要作用。鈣的吸收發(fā)生在十二指腸遠(yuǎn)端及空腸近端。如果胃腸道中存在整合劑，如植酸鹽和草酸鹽、飲食中的磷酸鹽、或者大腸慢性疾病造成的游離脂肪酸等，鈣的吸收將受到影響［4］。同時微量元素的攝入量不足也會引起骨質(zhì)疏松［5］。

1.4 癥狀 1)疼痛，腰背疼痛居多;2)身長縮短、駝背;3)骨折，這是最嚴(yán)重的并發(fā)癥;4)呼吸功能下降，患者多見胸悶，氣短等。

2 中醫(yī)骨質(zhì)疏松的防治理論

骨質(zhì)疏松癥屬中醫(yī)骨痿的范疇，腎虛是骨痿的主要病因?！端貑枴ゐ粽摗吩?“腎者水臟。今水不勝火，則骨枯而髓虛，故足不任身，發(fā)為骨痿?！薄鹅`樞·痿論》曰:“腎氣熱，腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿?！薄鹅`樞·經(jīng)脈》指出:“足少陰氣絕則骨枯……故骨不濡則肉不能著也，骨肉不相親則肉軟卻，……發(fā)無澤者骨先死?！崩夏耆伺K器俱虛，尤以腎虛為主，一旦腎衰致腎氣衰弱，精不生髓，骨失所養(yǎng)，而致骨質(zhì)脆弱，相當(dāng)骨質(zhì)疏松癥?！端貑枴?yīng)象大論》載:“腎生骨髓，腎精充足，則骨髓生化有源?！奔垂趋酪蕾嚬撬璧臓I養(yǎng)，骨髓為腎精所化，腎和骨的生長、發(fā)育、修復(fù)密切相關(guān)，腎精充足，則骨髓充盈，骨骼充實健壯?！夺t(yī)林改錯》道:“腎藏精，精生髓，髓生骨，故骨者，腎之所合也;髓者，精之所生……髓強(qiáng)則骨強(qiáng)。”《素問·上古天真論》云:“肝氣衰則筋不能動。”又年老體衰，臟腑機(jī)能低下，氣血運(yùn)行不利，肝腎精血空虛日久，氣虛疏匯無力，脈絡(luò)凝滯，成瘀血之候?！蹲C治匯補(bǔ)》則認(rèn)為:“胃氣一虛，百骸溪谷，皆失所養(yǎng)，故宗筋弛縱，骨節(jié)空虛。”綜合歷代醫(yī)家認(rèn)識，骨痿的發(fā)病可歸納為腎精不足、脾胃虛弱、肝失調(diào)達(dá)和瘀血阻絡(luò)所導(dǎo)致［6－9］。

3 現(xiàn)代中藥研究進(jìn)展

隨著中藥提取分離技術(shù)的進(jìn)步和藥理學(xué)研究的深入，人們在遵循古方尋找藥物的同時，通過現(xiàn)代科學(xué)手段發(fā)現(xiàn)了一些中藥提取物或確切的化合物也具有防治骨質(zhì)疏松的功效。

3.1 單味藥 楊茗等［10］考察了知母皂苷元(SAR)對體外培養(yǎng)成骨細(xì)胞活性和破骨細(xì)胞分化及功能的影響，通過培養(yǎng)小鼠胚胎成骨細(xì)胞MC3T3－E1，分別采用MTT法、堿性磷酸酶(ALP)試劑盒檢測及茜素紅染色法觀察SAR對MC3T3－E1細(xì)胞增殖、ALP活性及礦化結(jié)節(jié)形成的影響。與對照組相比，各質(zhì)量濃度SAR(0.01，0.1，1 μg/mL)對 MC3T3 － E1 細(xì)胞均具有明顯的促增殖作用。知母皂苷元能促進(jìn)體外培養(yǎng)的成骨細(xì)胞的增殖與分化成熟，可抑制骨髓細(xì)胞向破骨細(xì)胞的分化，從而減少破骨細(xì)胞的產(chǎn)生。程孟春等［11］研究中藥何首烏和菟絲子醇提物和主要單體成分對破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞增殖及分化的影響。利用MTT法檢測小鼠前破骨細(xì)胞株RAW264.7和小鼠顱頂前成骨細(xì)胞MC3T3－E1 subclone 14的存活率。RANKL誘導(dǎo)RAW264.7分化后，試劑盒檢測TRAP酶活力500 mg/L何首烏醇提物作用36 h，RAW264.7細(xì)胞存活率降至76.45%。100 mg/L菟絲子醇提物作用36 h，存活率為38.47%，并呈時間依賴性。何首烏和菟絲子在高劑量下可直接抑制前破骨細(xì)胞增殖，但對成骨細(xì)胞毒性較小;在低劑量下可抑制前破骨細(xì)胞分化，并對成骨細(xì)胞生長略有促增殖作用。郭福［12］探討三七對骨重建偶聯(lián)中細(xì)胞因子IGF－1和IL－6的表達(dá)的影響。通過三七總皂苷被家兔吸收后，將其血清放入體外成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞共培養(yǎng)體系，觀察培養(yǎng)體系中IGF－1和IL－6的變化。得出三七組的成骨細(xì)胞含量和IGF－1含量均高于對照組，并隨著三七的濃度升高而逐漸升高;破骨細(xì)胞含量和IL－6含量均低于對照組，并隨著三七的濃度升高而逐漸降低。因此三七能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞增長，促進(jìn)成骨細(xì)胞分泌IGF－1，抑制成骨細(xì)胞分泌IL－6，從而抑制破骨細(xì)胞增長，抑制骨吸收功能，達(dá)到治療骨質(zhì)疏松癥的作用。任小軍等［13］通過研究枸杞多糖(LBP)對去勢雌性骨質(zhì)疏松大鼠血清白細(xì)胞介素6(IL－6)和腫瘤壞死因子－α(TNF－α)含量的影響，發(fā)現(xiàn)枸杞多糖可能通過IL－6因子途徑漸進(jìn)性的干預(yù)骨質(zhì)疏松的進(jìn)展。任心慈等［14］考察牛膝總皂苷對維甲酸致大鼠骨質(zhì)疏松的防治作用，利用維甲酸灌胃造成骨質(zhì)疏松模型，然后牛膝總皂苷按30、100、300 mg/kg劑量給藥，觀察各組大鼠活動情況和體重變化，測定骨密度和骨鈣、骨磷含量。結(jié)果牛膝總皂苷可改善骨質(zhì)疏松大鼠的一般情況，能顯著增加其體重和骨密度，升高骨鈣、骨磷含量。另外具有防治骨質(zhì)疏松的中藥還有丹參［15］、葛根［16］、淫羊藿［17］等。

3.2 復(fù)方藥 相對于單味藥，復(fù)方藥更能體現(xiàn)中藥的特點(diǎn)，通過科學(xué)的配伍，發(fā)揮協(xié)同作用。甘國興等［18］觀察壯骨止痛方石油醚提取A部位對去勢雌鼠骨質(zhì)疏松模型的療效，探討其可能的作用機(jī)制。發(fā)現(xiàn)石油醚提取A部位能明顯增加模型鼠骨密度;增強(qiáng)大鼠脛骨的最大應(yīng)力和最大抗彎強(qiáng)度;增加模型鼠血清E2;有降低模型鼠血清 CT、BGP、PTH 的趨勢。胡婭等［19］觀察補(bǔ)腎化痰方對去卵巢骨質(zhì)疏松癥大鼠血清脂聯(lián)素(adiponecti，ADP)和抗酒石酸酸性磷酸酶5b(tartarte－resistant acid phosphatase 5b，TRACP5b)水平的影響。補(bǔ)腎化痰方中、高劑量組均能顯著提高去卵巢骨質(zhì)疏松癥大鼠的骨密度，降低血清ADP及TRACP5b水平，對去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松癥有較好的治療作用。林春陽等［20］探討骨活素膠囊對骨質(zhì)疏松性骨折愈合的影響。利用8～12月齡雌性新西蘭大耳兔卵巢去勢法10周得到I型骨質(zhì)疏松模型，再行橈骨骨折造模，從而建立骨質(zhì)疏松性骨折模型。骨活素干預(yù)的實驗組動物較對照組骨痂、骨小梁形成增多增快，骨痂力學(xué)強(qiáng)度增強(qiáng)。骨活素膠囊能使骨質(zhì)疏松性骨折的愈合時間縮短，強(qiáng)度增強(qiáng)。劉少軍等［21］探討通絡(luò)生骨膠囊對大鼠應(yīng)力缺失性骨質(zhì)疏松模型的改善作用。用藥組與正常對照組比較，模型組堿性磷酸酶含量，血清離子鈣，血清總鈣濃度均顯著下降，模型組骨小梁面積百分比、成骨細(xì)胞個數(shù)、骨小梁厚度及骨小梁個數(shù)均顯著降低，骨小梁間距顯著升高;與模型組比較，通絡(luò)生骨膠囊低、高劑量組顯著升高血清堿性磷酸酶含量，骨小梁面積，成骨細(xì)胞個數(shù)以及骨小梁個數(shù)，增加了骨小梁厚度，高劑量組作用更為顯著。提示通絡(luò)生骨膠囊可用于應(yīng)力缺失性骨質(zhì)疏松防治。

3.3 臨床研究進(jìn)展 艾尼瓦爾·艾力［22］等研究了經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)結(jié)合中藥治療骨質(zhì)疏松性胸腰椎壓縮性骨折的臨床療效。方法為選定94例患者隨機(jī)分為治療組44例，對照組50例。對照組采用經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加口服中藥治療，1劑/d，連續(xù)治療2～3個月，依據(jù)評定標(biāo)準(zhǔn)，觀察疼痛、測骨密度。結(jié)果治療組療效明顯優(yōu)于對照組，檢測骨密度。得出結(jié)論經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)可改善骨質(zhì)疏松性胸腰椎壓縮性骨折患者臨床癥狀，提高日?；顒幽芰?，創(chuàng)傷小且并發(fā)癥少，臨床效果顯著。刁偉霞［23］等探討?zhàn)B血固腎湯對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者疼痛評分和骨密度的影響。將90例患者隨機(jī)分為3組各30例，西藥組予羅蓋全治療;中西醫(yī)結(jié)合組在西藥組治療基礎(chǔ)上加用養(yǎng)血固腎湯;中藥組單用養(yǎng)血固腎湯，療程均為6個月，觀察治療前后患者視覺模擬評分法(VAS)評分及骨密度改變。發(fā)現(xiàn)中藥組及西藥組治療方案對骨密度影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義，中藥組與中西醫(yī)結(jié)合組治療方案對骨密度影響差異有統(tǒng)計學(xué)意義，養(yǎng)血固腎湯對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者有良好的臨床療效，中西醫(yī)結(jié)合治療效果更佳。近期也有研究人員考察了補(bǔ)腎健骨方、強(qiáng)骨飲、左歸丸加味方等中藥方劑對骨質(zhì)疏松的治療情況，均顯示了良好的治療結(jié)果，再次證明了“腎主骨”這一中醫(yī)治療理論?？梢娭兴幵谥委煿琴|(zhì)疏松癥上可起到單獨(dú)治療和輔助治療的作用［24－26］。

4 小結(jié)

中藥防治骨質(zhì)疏松是近年來中藥研究的熱點(diǎn)方向［27］。隨著我國逐步步入老齡化社會，如何更好的防治骨質(zhì)疏松是亟待解決的問題。中醫(yī)藥將會在這一領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，但其目前也存在一些缺陷與局限性:1)我國中醫(yī)理論認(rèn)為“腎主骨”，但目前研究支持此觀點(diǎn)例證較少;2)對骨質(zhì)疏松的中醫(yī)辨證較為混亂，沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)將其具體化;3)由于中藥復(fù)方的復(fù)雜性，其作用機(jī)理尚不明確，研究缺乏針對性。我們認(rèn)為，在今后研究中應(yīng)該加強(qiáng)細(xì)胞水平與分子生物水平方面的研究，制造出更好的動物模型，深入探討致病原因與藥物作用機(jī)理，更好地為臨床服務(wù)。

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