沙利度胺聯(lián)合小劑量HA方案治療老年急性髓系白血病23例

陜西中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院血液科（咸陽(yáng)712000） 張?jiān)浦?王 剛 何春玲 董昌虎

我們2007年3月至2012年7月應(yīng)用沙利度胺聯(lián)合小劑量HA方案治療23例老年急性髓系白血?。ˋML）患者，取得了較為滿意的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1 一般資料 23例患者均經(jīng)血常規(guī)、骨髓象、骨髓活檢，細(xì)胞化學(xué)染色、免疫組織化學(xué)、白血病免疫分型、染色體、融合基因等檢查確診，且均為初治患者。年齡60～81歲，中位年齡68歲。其中男13例，女10例。按FAB分型：M01例、M13例、M212例、M43例、M54例。其中合并冠心病病史5例，慢性支氣管炎、阻塞性肺氣腫病史4例，糖尿病病史2例。高血壓病史3例。

2 方 法 沙利度胺100mg／d連續(xù)口服，同時(shí)給予小劑量HA方案：高三尖杉酯堿（har）1～2mg／d，靜脈滴注，d1～14。阿糖胞苷（Ara-c）25～50mg／d靜脈滴注，d1～14。14d為1療程，治療1療程達(dá)緩解者用常規(guī)DA、MA、EA等方案進(jìn)行鞏固治療，連用2療程不緩解者則更換方案?；熯^(guò)程中并發(fā)嚴(yán)重感染及出血時(shí)視情況減量或停止化療。其他治療：病房空氣每日紫外線消毒，地面用84消毒液拖擦。飯后0.2%甲硝唑漱口，便后1∶5000高錳酸鉀坐浴。當(dāng)HGB＜80g／L輸注紅細(xì)胞，當(dāng)PLT＜20×109／L，或有明顯出血傾向者輸注機(jī)采血小板和（或）新鮮冰凍血漿。合并高血壓、糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾病，化療前即給予如降血壓、降血糖、及營(yíng)養(yǎng)心肌等治療。化療時(shí)給予常規(guī)保護(hù)心臟、保護(hù)肝臟、止吐，并加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持治療，化療過(guò)程中如出現(xiàn)其他并發(fā)癥則給予相應(yīng)處理?；熤腥绯霈F(xiàn)發(fā)熱，及時(shí)進(jìn)行相關(guān)檢查，同時(shí)給予抗感染治療，必要時(shí)給予靜脈丙種球蛋白。

3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 每2日查血常規(guī)1次，1周查肝腎功能1次，化療前查骨髓穿刺及活檢。化療結(jié)束后14d復(fù)查骨髓穿刺及活檢（具體視血象恢復(fù)情況而定）。依照文獻(xiàn)［1］，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），未緩解（NR）。有效為CR+PR。同時(shí)按照世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)判定藥物不良反應(yīng)。

結(jié) 果

1 療 效 23例患者均按計(jì)劃完成治療。其中完全緩解（CR）7例（接受2療程緩解3例），部分緩解（PR）9例，CR率30.4%（7／23），總有效率69.2%（16／23）。

2 不良反應(yīng) 所有患者化療后均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，主要表現(xiàn)為白細(xì)胞及血小板的減少，其中Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率為73.91%（17／23），WBC＜0.5×109／L的時(shí)間為5～18d，最低為0.2×109／L，中位時(shí)間為12d；血小板＜20×109／L的時(shí)間為7～21d，中位時(shí)間為16d。感染發(fā)生率為60.87%（14／23），多為肺部感染及上呼吸道感染，均經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn)。非血液系統(tǒng)毒副反應(yīng)較輕，主要為惡心、嘔吐、食欲不振、口腔粘膜炎癥、輕度腹脹、嗜睡、末梢神經(jīng)炎、便秘等，經(jīng)對(duì)癥處理后恢復(fù)。未見心、肝、腎功能明顯損害及深部血栓形成，無(wú)治療相關(guān)死亡病例。

討 論

近年來(lái)，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療治療60歲以下的成人AML已取得了顯著的成效，但60歲以上老年人AML的治療仍面臨困境。其主要原因?yàn)椋孩倮夏昊颊邔?duì)化療藥物的毒副作用耐受力差；②老年患者具有多種預(yù)后差的生物學(xué)因素：高危的細(xì)胞遺傳學(xué)異常、兩系以上骨髓病態(tài)造血、前驅(qū)血液病史、繼發(fā)性白血病、多藥耐藥基因高表達(dá)［2-4］；③老年AML患者具有預(yù)后良好染色體核型的比例較低，而具有預(yù)后不良核型的比例較高，如復(fù)雜染色體及5、7、17號(hào)染色體占較高的比例［4］；④高齡本身是AML預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雖然，多種方案的探索及新方法的應(yīng)用已有臨床報(bào)道，但老年白血病的治療目前仍是白血病治療的難點(diǎn)，如何提高老年AML的緩解率，提高生存質(zhì)量，一直是大家關(guān)注的問(wèn)題。

小劑量HA方案為治療老年AML的常見方案，Har及Ara-c對(duì)AML及AML祖細(xì)胞均有細(xì)胞毒作用。并且在低濃度下能抑制白血病細(xì)胞的自我更新，誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化和促進(jìn)凋亡［5］。該方案沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)劑量化療方案所致的嚴(yán)重骨髓抑制，亦具有更低的心臟毒性。但緩解率低及緩解期短是其缺點(diǎn)。近年研究發(fā)現(xiàn)急性白血病細(xì)胞能合成、分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞成長(zhǎng)因子（bFGF）等血管生成調(diào)控因子促進(jìn)血管生成，而血管生成在白血病細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移中起重要作用［6］。因此，抗血管新生治療成為急性白血病的一種新的治療手段。沙利度胺作為血管新生抑制劑具有抗腫瘤潛能，通過(guò)抑制惡性血液病的血管新生從而抑制其生長(zhǎng)及復(fù)發(fā)［7］。國(guó)內(nèi)瞿欣輝等［8］采用沙利度胺聯(lián)合化療治療急性白血病，取得了88.9%的有效率，明顯高于單用化療對(duì)照組，沙利度胺聯(lián)合化療，可能通過(guò)抑制血漿VEGF及其受體表達(dá)、減少骨髓微血管密度（MVD）而發(fā)揮抗白血病作用，可提高急性白血病的緩解率。

基于上述化療藥物在治療AML的不同作用機(jī)制，且不良反應(yīng)無(wú)疊加，故我們?cè)诶夏闍ML中聯(lián)合使用，通過(guò)觀察我們發(fā)現(xiàn)，沙利度胺聯(lián)合小劑量HA方案緩解率較高，總有效率達(dá)到69.2%，其中完全緩解率達(dá)到30.4%，療效比較滿意。所有23例患者均按計(jì)劃完成化療，其中包括8例低增生AML患者及3例合并繼發(fā)性骨髓纖維化患者。化療不良反應(yīng)比較輕，感染及骨髓抑制等不良反應(yīng)均在可控范圍，無(wú)化療相關(guān)性死亡病例?？偟恼f(shuō)來(lái)，沙利度胺聯(lián)合小劑量HA對(duì)于老年AML患者可以作為一個(gè)療效可靠、相對(duì)安全的化療方案來(lái)選擇。我們認(rèn)為對(duì)于老年AML患者，尤其伴有臟器功能不佳者，更應(yīng)提倡個(gè)體化治療，應(yīng)把提高生活質(zhì)量作為主要目標(biāo)，而不應(yīng)只關(guān)注于延長(zhǎng)生存期。同時(shí)也應(yīng)重視綜合治療，完善的綜合治療措施，是化療強(qiáng)有力的保障，會(huì)明顯減低患者感染率。我們也認(rèn)識(shí)到，因觀察病例比較少，觀察時(shí)間較短，該方案的最適劑量及遠(yuǎn)期療效尚需要進(jìn)一步觀察。

［1］張之南，沈 悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)［M］.3版.北京：科學(xué)出版社，2007：131-132.

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［8］翟欣輝，魏緒倉(cāng)，王 一，等.沙利度胺治療急性白血病的臨床療效及抗血管形成的觀察［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2011，27（23）：4277-4279.