女性圍絕經(jīng)期健康大講堂（之二十）雌激素與女性老年癡呆癥的預防和治療（上）

□文 顏嘉楣

老年癡呆癥（AD）是一種獲得性、進行性高級神經(jīng)功能活動障礙類智能損害綜合征，是一種以臨床和病理為特征，以大腦皮層顳葉和額葉萎縮為主的進行性退行性神經(jīng)疾病。臨床表現(xiàn)為緩慢進展的認知功能全面衰退，即在沒有意識障礙的狀態(tài)下，語言、記憶、思維、分析判斷、視空間能力、情感、情緒人格和其他認知功能（如計算力、抽象判斷力）等方面出現(xiàn)障礙，病程可長達數(shù)年至數(shù)十年。

女性老年癡呆癥的流行病學研究

隨著社會的穩(wěn)定，人類精神文明和物質(zhì)文明的不斷提高，人的壽命逐漸延長，老年人口不斷增加，世界各國老年癡呆的發(fā)病率逐年增加，在歐美等發(fā)達國家，位居神經(jīng)科疾病第一位的中風已逐漸被癡呆所取代。因國家不同、區(qū)域不同、種族及生活條件、習慣不同，各地方的發(fā)病率也不盡相同。流行病學調(diào)查表明：65歲以上老年癡呆患病率為3%～8%，80歲以上患病率則增加到30%或更高。權(quán)威調(diào)查顯示，目前我國癡呆病人已超過600萬人，預計到2025年將增加至1009萬人。老年癡呆患者平均生存期為5.5年，該病已成為現(xiàn)代社會老年人的主要致死疾病之一。

老年癡呆癥的高發(fā)群體主要為高齡老人和女性群體。老年癡呆的發(fā)病隨著年齡的增長而呈增高趨勢，60歲以上發(fā)病率為5%，80歲以上為20%。血管性癡呆以75歲以下的老年人居多，在患病人群中，女性明顯多于男性。男女病人比例為7∶26，絕經(jīng)期早的婦女發(fā)生率高，絕經(jīng)期晚的婦女發(fā)生率低。婦女一過60歲，老年性癡呆的發(fā)生率上升得很快，這可能與女性絕經(jīng)后失去了雌激素的保護有關(guān)。

另外，有腦部疾病或損傷病史者，如帕金森病、腦腫瘤、腦炎者，易繼發(fā)老年癡呆。

家族中數(shù)代有老年性癡呆病人者易患此病。老年性癡呆的發(fā)病常具有家族聚集性，據(jù)統(tǒng)計，在患有老年性癡呆的家族中，近親的發(fā)病率為一般人群的4倍之多。

長期大量飲酒、長期服用抗焦慮藥和抗痙攣藥物等或一氧化碳中毒，可能也與老年癡呆的發(fā)病有關(guān)。

喪偶、獨居、情緒抑郁者，這些老年人與外界交流少，老年性癡呆的發(fā)病率也會增高。

主要臨床表現(xiàn)與臨床分型

情感障礙：早期患者情緒易激動，有欣快感；后期表情呆板、注意力遲鈍。

智力減退：開始表現(xiàn)為短期內(nèi)出現(xiàn)思維遲緩，變得喜怒無常，不集中、興趣缺乏、反應(yīng)淡漠、做事馬虎。記憶力逐漸減退，并逐步加重，越是近期的事情越記不牢，嚴重的會記不住親友的姓名，隨后遠期記憶力也喪失，最終發(fā)展為連自己的姓名、年齡、家人都遺忘。并常伴有計算力下降，同時有定向力障礙（出門不知回家路線，如廁完畢不知如何回臥室）。聯(lián)想困難，理解力減退，判斷力差。

語言能力降低：常常詞不達意，難以進行語言交流。

外貌改變：顯得老態(tài)龍鐘，滿頭白發(fā)，齒落嘴癟，瞳孔反應(yīng)遲鈍，生理反應(yīng)遲緩，軀體彎曲，步態(tài)蹣跚。

行為改變：常出現(xiàn)幼稚行為，強迫行為，無目的行為，例如翻箱倒柜，亂放東西；愛藏廢物并將其視作珍寶；不注意個人衛(wèi)生習慣，衣臟不洗，晨起不漱；動作日漸減少，端坐一隅，呆若木雞；不能照料自己生活，甚至不能自己吃飯，大小便失禁，形似植物人狀態(tài)。

其他表現(xiàn)：體重減輕、口齒含糊、失語、以及各種失用、失認、失算癥、書寫困難等，最終認識能力可全部喪失。

老年癡呆因起病隱匿，治療效果差，嚴重危害老年人的身心健康，不僅給社會和家庭帶來了巨大的經(jīng)濟負擔，還會給家屬和直接照料者帶來嚴重的身心壓力，主要表現(xiàn)為以下幾種類型。

單純型：最常見，以上述癡呆癥狀為主。

抑郁癥：常表現(xiàn)為對自己身體過分關(guān)心，而情緒低落。

躁狂—夸大型或稱早發(fā)型：言語初為冗長，夸夸其談，情緒興奮，常伴虛構(gòu)與夸大，但晚期可轉(zhuǎn)為內(nèi)容貧乏與重復，最終只能講些單調(diào)而令人費解的單字。

幻覺妄想型：半數(shù)以上的本病患者具有各種妄想，最多見者為繼發(fā)于記憶缺損的損失妄想，其次為嫉妒、疑病、影響、被害、夸大及訴訟等妄想，大多數(shù)妄想不固定，內(nèi)容貧乏、片斷，但尚接近現(xiàn)實。

早期患者可出現(xiàn)在近期記憶、定向、感知、語言和完成復雜步驟工作能力的減低，在個人愛好、讀書、外出參與社會活動上花費的時間減少；中期患者出現(xiàn)行為和人格的改變，心理癥狀如抑郁、焦慮較明顯；晚期患者大多數(shù)功能喪失，時空定向力和其他智能明顯受損，呈現(xiàn)明顯癡呆，并逐漸出現(xiàn)椎體或椎體外系運動痙攣。

病因?qū)W研究

老年癡呆癥的病因是多種多樣的，主要表現(xiàn)在以下幾個方面。

家庭聚集性：40%的患者有陽性家族史，呈常染色體顯性遺傳及多基因遺傳，有人提出遺傳學說（或基因?qū)W說），認為和Down綜合征一樣，在第21對染色體上均有淀粉樣變性基因。

環(huán)境因素：環(huán)境因素分為鋁的蓄積和病毒感染。鋁的蓄積，鋁與核內(nèi)的染色體結(jié)合后影響到基因的表達，鋁還參與老年斑及神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成。故有學者提出“鋁中毒學說”。病毒感染，已發(fā)現(xiàn)許多病毒感染性疾病可發(fā)生在形態(tài)學上類似于AD的神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑的結(jié)構(gòu)變化。

免疫系統(tǒng)機能障礙：老年人隨著年齡的增長，AD患病呈明顯增高，而增齡與免疫系統(tǒng)衰退、自身免疫性疾病增加有關(guān)。

神經(jīng)遞質(zhì)學說：AD病神經(jīng)藥理學研究證實AD患者的大腦皮質(zhì)和海馬部位乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性降低，直接影響了乙酰膽堿的合成和膽堿能系統(tǒng)的功能以及5-HT、P物質(zhì)減少。

老年癡呆癥的主要病理變化：病理解剖可見大腦半球皮質(zhì)彌漫性萎縮，重量較正常大腦輕20%以上，或＜1000g。腦回變窄，腦溝增寬，以顳、頂、和前額葉最明顯。枕葉、運動和感覺皮質(zhì)受累較少。腦室擴大，尤以側(cè)腦室顳角明顯，海馬萎縮明顯。AD的組織學病理改變包括：老年斑（SP），由β淀粉樣蛋白等細胞外沉積物及殘存神經(jīng)元突起組成，形成直徑50～200mm球形結(jié)構(gòu)，嗜銀染色下形似菊花。老年斑附近有大量膠質(zhì)細胞增生等免疫炎性反應(yīng)。主要分布于顳頂葉皮質(zhì)、海馬、杏仁核等處；神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs），主要組成成分是異常過度磷酸化的微管相關(guān)蛋白tau，這種tau蛋白以聚集的雙螺旋絲存在。NFTs在AD患者腦中數(shù)目多，分布廣，其數(shù)目和分布直接影響癡呆的嚴重程度；神經(jīng)元丟失伴膠質(zhì)細胞增生。廣泛神經(jīng)元丟失，代之以星形膠質(zhì)細胞增生和小膠質(zhì)細胞增生；神經(jīng)元顆粒空泡變性；淀粉樣蛋白血管病。前三條為是AD特征性的三大病理改變。

診斷標準和輔助檢查

老年癡呆癥的診斷標準為，智力檢測證實癡呆；至少有兩項識別功能障礙；記憶及識別障礙進行性加重；無意識障礙；40～90歲起病；無其他軀體或腦部疾病能解釋上述病情。

實驗室檢查多無明顯改變；腦電圖可見非特異性的彌漫性慢波，α波節(jié)律變慢、波幅變低；嚴重者，雙側(cè)可同步發(fā)放0.5c/s的尖波。腦血流圖示，大腦皮質(zhì)的局部腦血流量減少，腦氧代謝率下降。CT掃描或MRI常顯示不同程度的腦室擴大和皮質(zhì)萎縮、腦溝變寬。

雌激素與女性老年性癡呆的關(guān)系

專家們早就注意到老年癡呆癥病人中女性的發(fā)病率要高于男性的發(fā)病率，其中部分原因固然是女性的平均壽命要比男性長，但更重要的原因則是與婦女絕經(jīng)后，隨著卵巢的快速萎縮，功能衰退，雌激素水平很快降低有關(guān)。最新研究證實，人類的大腦也屬于雌激素作用的靶組織，大腦中有廣泛的雌激素受體，雌激素水平與老年性癡呆密切相關(guān)。婦女大腦中雌激素含量越低，老年癡呆癥發(fā)病的可能性越大。

研究結(jié)果證實，采用雌激素替代療法的婦女老年癡呆癥發(fā)病率比較低。目前在國內(nèi)外，絕經(jīng)后的婦女已開始服用雌激素以預防老年性癡呆，或用于延緩病程和改善癥狀。據(jù)最近報道，采用雌激素治療的絕經(jīng)后的婦女老年性癡呆癥發(fā)生的危險下降了40%，尤其對于一些語言能力障礙、認知能力差的婦女有明顯的效果?？茖W工作者還用儀器測定了絕經(jīng)后婦女的腦血流，發(fā)現(xiàn)使用雌激素的這些婦女大腦、小腦都有明顯的血流增加。血管因素是造成老年性癡呆的重要原因之一，因此，認為雌激素使腦血流量增加是改善老年性癡呆的治療機制。正確使用雌激素藥物（如經(jīng)皮膚補充“意泰麗”），能夠有效地預防和降低婦女老年性癡呆的發(fā)生。

雌激素預防女性老年癡呆的機理

雌激素主要由卵巢產(chǎn)生，它與孕激素共同維持女性的生殖周期及生理特征，目前臨床上主要用于治療某些婦產(chǎn)科疾病。然而近年來的研究表明，雌激素的作用已遠遠超出生殖功能的范疇，雌激素是神經(jīng)系統(tǒng)中一種重要的信號分子，能影響神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，雌激素在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和維持正常方面具有促進神經(jīng)元存活、生長、修復、再生和髓鞘、神經(jīng)觸突形成的重要作用。近來大量研究表明17β雌二醇具有保護神經(jīng)細胞、防止神經(jīng)細胞死亡和神經(jīng)退化的作用，促進神經(jīng)生長、發(fā)育、可塑性、神經(jīng)遞質(zhì)合成的作用，還具有維持腦內(nèi)膽堿能系統(tǒng)的功能。特別是雌激素在中風、老年性癡呆、帕金森病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病以及脊髓、坐骨神經(jīng)損傷、急性腦出血、腦缺血、神經(jīng)外傷等方面?zhèn)涫荜P(guān)注。雌激素還可以改變載脂蛋白E的水平，增加腦血流量及糖的利用。β淀粉樣蛋白的神經(jīng)毒作用主要表現(xiàn)是誘導神經(jīng)元的死亡、胞內(nèi)鈣超載、自由基產(chǎn)生、活化小膠質(zhì)細胞釋放細胞因子和抑制膽堿能神經(jīng)的功能等。在絕經(jīng)后婦女雌激素減少加速β淀粉樣蛋白的沉積誘發(fā)和加重AD的危險。雌激素具有抗氧化、減少淀粉樣蛋白對腦細胞的損傷，可預防和推遲老年癡呆的發(fā)生，降低老年性癡呆的發(fā)生率。