幾丁聚糖在臨床中的應(yīng)用

萬里，田偉

(1．沈陽醫(yī)學院基礎(chǔ)醫(yī)學院臨床醫(yī)學專業(yè)2010級1班，遼寧 沈陽 110034；2．基礎(chǔ)醫(yī)學院解剖學教研室)

甲殼質(zhì)、甲殼素(chitin)，又名幾丁質(zhì)，其廣泛存在于蟹、蝦、昆蟲的外殼及菌類、藻類的細胞壁中，在醫(yī)學、化工、食品、環(huán)境衛(wèi)生等各個領(lǐng)域均有廣泛的應(yīng)用前景?，F(xiàn)代醫(yī)學和生命科學認為幾丁聚糖是人體的一種重要物質(zhì)，還被譽為“第六生命要素”。因其具有較好的組織相容性，廣泛的生物活性，良好的生物降解性，被廣泛用于醫(yī)療的各個領(lǐng)域。現(xiàn)將對其在臨床個系統(tǒng)的運用進行簡單的概述如下。

1 幾丁聚糖對于運動系統(tǒng)疾病的作用

預防和治療骨科手術(shù)后的組織粘連[1，2](肌腱、神經(jīng)等)，迄今為止仍是骨科臨床研究的重要課題之一。依據(jù)大量的體外及動物實驗，顧其勝[3]將醫(yī)用幾丁糖用于人體骨科臨床，他介紹了對194例各類不同手術(shù)的病例使用醫(yī)用幾丁糖預防術(shù)后組織粘連獲得滿意效果。所有病例未見局部或全身的過敏、發(fā)燒、炎癥等不良反應(yīng)。出院后跟蹤觀察，均無明顯粘連癥狀及體征，肌腱、關(guān)節(jié)功能都獲得明顯改善。尤其是其關(guān)節(jié)活動度，伸屈活動度等基本可恢復正常。此外，他們還進行了關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射幾丁糖治療90例膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎、肩關(guān)節(jié)退變性關(guān)節(jié)炎等，疼痛獲得緩解86例，無全身過敏反應(yīng)及其它反應(yīng)。上海第九人民醫(yī)院用幾丁糖預防脛骨平臺骨折后膝關(guān)節(jié)粘連，結(jié)果顯示脛骨平臺骨折后，經(jīng)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射幾丁糖等綜合治療，膝關(guān)節(jié)粘連所致的關(guān)節(jié)活動受限發(fā)生率明顯下降；注射2周后，60%的患者側(cè)膝關(guān)節(jié)活動已超過90°；注射4周后，90%的患者膝關(guān)節(jié)活動度超過90°，其中45%的患者甚至達到或超過135°。

Shi等[4]通過對體外抗菌實驗研究顯示骨水泥中加入幾丁聚糖納米顆粒作為抗菌材料能明顯抑制金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的生長，認為其機理可能是幾丁聚糖分子中所帶的正電荷和微生物細胞膜所帶的負電荷相互作用，可在菌體表面成膜，阻止營養(yǎng)物質(zhì)的進入，并且低分子量的幾丁聚糖可穿過損傷的細胞膜進入細菌內(nèi)部，通過抑制DNA轉(zhuǎn)變?yōu)镽NA來抑制細菌的生長，擾亂細菌的合成和代謝，產(chǎn)生抗菌作用。

Yokogawa等[5]將適量幾丁聚糖或其衍生物加入無機填料(如磷酸鈣或羥磷灰石)中，發(fā)現(xiàn)幾丁聚糖可增加無機填料的賦形性和柔性，更好的用于骨缺損的填充修復。但是，直接將幾丁聚糖三維成型，制成可降解內(nèi)固定棒植入骨缺損處，目前尚在實驗探索階段。因為幾丁聚糖不溶于水和一般溶劑，僅溶于稀酸，用常規(guī)的溶液澆鑄法難以制取，強度性能也有待改進與提高。

Benesch等[6]從血小板、紅細胞、白細胞、凝血因子及補體系統(tǒng)等方面對幾丁聚糖與血液中各成分的作用進行探討，認為幾丁聚糖的止血作用是通過激活外源性血液凝固途徑和補體系統(tǒng)旁路途徑實現(xiàn)的，而對內(nèi)源性凝血途徑基本上沒有激活作用。Suzuki等[7]報道，幾丁聚糖的脫乙酰度顯著影響其對補體系統(tǒng)的激活作用，脫乙酰度越高，補體的激活效應(yīng)就越強，并且只有非水溶性分子量相對較高的幾丁聚糖才能引起補體反應(yīng)。

2 幾丁聚糖對于內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的作用

幾丁質(zhì)對于內(nèi)分泌系統(tǒng)具有廣泛的藥理作用，如抗動脈粥樣硬化，降低血脂，降低血糖，調(diào)節(jié)睡眠等。在其對于血糖調(diào)節(jié)的實驗中，Ai等[8]發(fā)現(xiàn)幾丁質(zhì)具有顯著的降低實驗性高血糖小鼠(Alloxan法)的血糖作用。在對于睡眠的調(diào)解實驗中，宋良先等對失眠30例，嗜睡20例，共50例患者隨機分為2組，治療組服用幾丁聚糖(每日服2次，每次服用0.1～1 g)，對照組服用淀粉(用量同治療組)，療程2個月。治療組顯效11例占36.7%，好轉(zhuǎn)15例占50%，總有效率為86.7%，無效4例占13.3%。對照組療程結(jié)束后，臨床癥狀無明顯改變。

在幾丁聚糖對于膽固醇調(diào)節(jié)的試驗中，Ikeda等[9]強調(diào)幾丁糖聚合程度的重要作用。用MW5 000～50 000 Da的幾丁糖喂食的鼠，在第7天的血清膽固醇濃度明顯降低。用2 000 Da的幾丁糖喂食在第7天未表現(xiàn)出降膽固醇作用。除2 000 Da的幾丁糖以外的所有幾丁糖水解物都能顯著增加鼠糞中中性固醇如膽固醇和糞固醇的排泄量。平均分子量超過10 000Da的幾丁糖水解物作用更顯。相比而言，這些喂食只是使酸性固醇的糞排量輕微增加。放射性標記膽固醇的淋巴吸收實驗顯示：喂食纖維素的鼠在注射膽固醇24 h內(nèi)吸收非常有效。喂食2 000 Da幾丁糖的鼠在24 h后的膽固醇吸收與纖維素組相似，但在6 h和9 h的吸收功能降低。而分子量為5 000、20 000和50 000 Da的幾丁糖明顯降低膽醇吸收，且作用相近，持續(xù)24 h。Ormrod等[10]認為幾丁糖通過降膽固醇作用，能抑制動脈粥樣硬化的形成，并以載脂蛋白E缺乏的動脈粥樣硬化鼠模型的實驗來驗證。實驗首次揭示了幾丁糖的降膽固醇和抑制動脈粥樣硬化形成之間接直接關(guān)系。提示幾丁糖可用于防治高膽固醇血癥患者的動脈粥樣硬化。

3 幾丁聚糖對于感覺器疾病的作用

3.1 眼科手術(shù) 李由等[11]將幾丁聚糖作為黏彈劑用于白內(nèi)障人工晶狀體手術(shù)，并與透明質(zhì)酸鈉進行比較，術(shù)后觀察患者視力、角膜內(nèi)皮細胞密度及損失率、前房反應(yīng)、眼壓。(1)幾丁聚糖組與透明質(zhì)酸鈉組術(shù)后各時期矯正視力差異無顯著性，說明了幾丁聚糖較好的組織相容性和安全性。2組均在手術(shù)后短期內(nèi)發(fā)生局部炎癥，為手術(shù)操作引起。(2)術(shù)后1周時幾丁聚糖組和透明質(zhì)酸鈉組角膜內(nèi)皮細胞的平均密度分別為(2 003.8±208.5)個/mm2和(1 998.7±237.5)個/mm2，與術(shù)前相比角膜內(nèi)皮細胞損失率分別為18.5%和19.3%；術(shù)后3個月兩組角膜內(nèi)皮細胞密度分別為(2 117.3±261.2)個/mm2和(2 075.0±295.7)個/mm2，損失率為15.8%和16.7%。同期角膜內(nèi)皮細胞損失率經(jīng)統(tǒng)計學檢驗差異無顯著性，數(shù)據(jù)表明幾丁聚糖保護角膜內(nèi)皮的作用可能好于透明質(zhì)酸鈉。(3)幾丁聚糖組和對照組術(shù)后有輕微的前房反應(yīng)，經(jīng)糖皮質(zhì)激素局部或全身治療后可在短期內(nèi)消失。2組前房反應(yīng)經(jīng)統(tǒng)計學檢驗差異無顯著性。(4)2組均引起一過性眼壓升高，且在術(shù)后48 h內(nèi)恢復正常，2組比較差異無顯著性。由此推測幾丁聚糖眼內(nèi)代謝的方式和途徑與透明質(zhì)酸鈉相似，且因短期內(nèi)可恢復正常而對眼內(nèi)結(jié)構(gòu)無明顯損害。

3.2 外耳濕疹 劉軍[12]對150例外耳濕疹患者治療中，75例用改性幾丁質(zhì)噴霧劑噴涂治療為實驗組，75例用派瑞松治療為對照組，每天早中晚各1次，1周為1個療程。觀察兩組的治療效果。結(jié)果：實驗組1周內(nèi)治愈68例(90.15%)，顯效2例(2.52%)，好轉(zhuǎn)5例(6.67%)。對照組患者1周內(nèi)治愈61例(81.33%)，顯效1例(1.33%)，好轉(zhuǎn)6例(8.00%)。2組均無不良反應(yīng)，0.5個月均治愈。顯示幾丁質(zhì)治療外耳濕疹的效果良好。

4 幾丁聚糖對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用

4.1 面神經(jīng)修復實驗 Li等[13]探討含神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTN)的幾丁質(zhì)涂層的PGLA神經(jīng)導管在修復兔面神經(jīng)缺損中的作用。將24只新西蘭雄兔的兩側(cè)面神經(jīng)下頰支分別造成10 mm的缺損，右側(cè)用管腔內(nèi)注入NTN的幾丁質(zhì)涂層的PGLA導管修復，左側(cè)用自體神經(jīng)移植修復作對照。術(shù)后5、10、14周，分別對兔進行大體觀察、電生理檢測、組織學觀察。術(shù)后5周，實驗側(cè)神經(jīng)傳導速度未測出；術(shù)后10周和14周實驗側(cè)和對照側(cè)的神經(jīng)傳導速度差異無顯著性(P>0.05)。實驗側(cè)術(shù)后10周，再生神經(jīng)中有髓和無髓神經(jīng)纖維排列整齊，術(shù)后14周，再生神經(jīng)中有髓和無髓神經(jīng)纖維數(shù)量增加，形態(tài)接近正常神經(jīng)。

4.2 下牙槽神經(jīng)缺損修復實驗 卜壽山等[14]選用20只成年日本大耳白兔，在一側(cè)下齒槽神經(jīng)造成8 mm缺損，神經(jīng)缺損的近遠端用幾丁質(zhì)管橋接。術(shù)后12、18周通過組織學和電生理學觀察下齒槽神經(jīng)再生情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后12周，再生神經(jīng)連接原缺損區(qū)的神經(jīng)近遠端，下齒槽神經(jīng)的完整性得以恢復，再生神經(jīng)傳導速度為(24.51±3.12)m/s。術(shù)后18周，再生神經(jīng)進一步成熟，神經(jīng)傳導速度為(27.21±4.42)m/s。

5 展望

被譽為“第六生命要素”的幾丁聚糖，其具有的可再生性、可分解性、生物適應(yīng)性、生物功能性、生物活性、安全性、酶固定性、擴張性、堿穩(wěn)定性、化學吸附性、透氣性、極強的吸濕性等多種特性，使之在醫(yī)學實驗領(lǐng)域被越來越多的人重視起來，但距離其在臨床上廣泛運用還有待時日。

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