老年多發(fā)性骨髓瘤周圍神經(jīng)病變防治

陳麗娟

周圍神經(jīng)病變(peripheral neuropathy，PN)是多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)常見的并發(fā)癥，可由疾病本身或藥物引起。在過去的十多年中，由于新的治療藥物如蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物的應(yīng)用，提高了MM 治療療效的同時(shí)，也增加了PN 的發(fā)生率。老年MM患者由于糖尿病以及微循環(huán)障礙等原因PN 發(fā)生率明顯增高。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

1.1 MM 疾病本身相關(guān)的PN MM 患者血清中異常M 蛋白增多，導(dǎo)致血液黏滯度增高，血流緩慢，組織淤血和缺氧;也可由于輕鏈沉積于神經(jīng)系統(tǒng);此外，骨髓瘤細(xì)胞浸潤和壓迫等均可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)病變。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多種多樣，既可表現(xiàn)為PN，也可表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損害。早期常表現(xiàn)為神經(jīng)根痛，疼痛部位以胸、腰椎多見。隨病情進(jìn)展逐漸出現(xiàn)感覺和運(yùn)動(dòng)障礙，最終導(dǎo)致括約肌功能喪失或截癱。PN主要表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱性、進(jìn)行性四肢遠(yuǎn)端感覺與運(yùn)動(dòng)障礙，腦神經(jīng)受損害比較少見，以第Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ及Ⅴ腦神經(jīng)受累較多見。

1.2 藥物相關(guān)的PN

1.2.1 硼替佐米相關(guān)的PN(Bi-PN):硼替佐米是一種20S 蛋白酶體復(fù)合物抑制劑，主要通過阻斷各種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑起作用，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯、細(xì)胞凋亡、血管生長受抑，目前是治療MM 的主要新型藥物。PN 是硼替佐米在治療中比較常見的不良反應(yīng)，通常會(huì)引起劑量改變或治療終止。BiPN 中感覺性PN 發(fā)生率高于運(yùn)動(dòng)性PN，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性、對(duì)稱性四肢遠(yuǎn)端感覺障礙為主，包括指尖麻木、皮膚感覺異常、足底感覺過敏、肢體無力、燒灼感和疼痛等。肌電圖多見感覺神經(jīng)損傷，少見運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損傷。

BiPN 的機(jī)制是蛋白酶體抑制劑導(dǎo)致泛素化蛋白沉積在背根神經(jīng)節(jié)，直接損害背根神經(jīng)節(jié)。線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷致衛(wèi)星細(xì)胞胞質(zhì)空泡化和線粒體介導(dǎo)的Ca2+自我平衡紊亂也是硼替佐米毒性的重要調(diào)節(jié)因素。此外，自身免疫或炎癥因子亦是誘發(fā)因素。

CREST 臨床試驗(yàn)顯示在54 例患者中，41%的患者發(fā)生PN，它同時(shí)研究了2 種不同劑量(1.0 mg/m2或1.3 mg/m2)的硼替佐米對(duì)復(fù)發(fā)難治性MM 患者的影響，在1.3 mg/m2組中，PN 在治療5 個(gè)周期(累積劑量為＞30 mg/m2)達(dá)到高峰，6 例患者至少有1 次減少了硼替佐米的劑量，且在2 例患者中持續(xù)減少，5 例患者終止治療。之后盡管治療延長，大多數(shù)患有PN 的患者PN 并沒有加重［1］。這表明硼替佐米的影響是其起始劑量而非傳統(tǒng)的累積劑量。2 個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果一同分析發(fā)現(xiàn)，PN 總發(fā)生率為35%，包括37% 的1.3 mg/m2的患者和21%的1 mg/m2的患者。1 ～2、3、4級(jí)PN 的發(fā)病率分別為22%、13%、0.4%。12%的患者需要減少劑量，5%的患者必須終止治療。在SUMMIT 臨床試驗(yàn)中PN 發(fā)生率為38.9%，并伴有神經(jīng)性疼痛，12%的患者至少曾有1 次減少劑量，4%的患者由于PN 終止治療［2］。

至于年齡的影響，不同的研究顯示出了不同的結(jié)果，在Mateos 檢測VMP 的二期試驗(yàn)中，年齡起到了重要作用，相對(duì)于＜75 歲的患者(14%)，PN 的發(fā)生率在＞75 歲的患者(25%)中增高［3］。

1.2.2沙利度胺相關(guān)的 PN(TiPN):沙利度胺作為MM 的治療藥物已經(jīng)有十多年了，它是初診和復(fù)發(fā)MM 的主要治療方法。TiPN經(jīng)常發(fā)生在長時(shí)間的沙利度胺暴露之后，70%的治療時(shí)間長達(dá)12 月的患者會(huì)患有PN，主要表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱的感覺異常，運(yùn)動(dòng)紊亂。自主神經(jīng)機(jī)能異常罕見，震顫很常見。從電生理的角度來看，沙利度胺常導(dǎo)致一種時(shí)間依賴的軸突性神經(jīng)病。但是，Mileshkin 等［4］發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)電生理檢查(NES)的改變和感覺的改變經(jīng)常同時(shí)出現(xiàn)，這表明，沙利度胺通常導(dǎo)致感覺運(yùn)動(dòng)的軸突性神經(jīng)病，這與硼替佐米不同。

TiPN 的機(jī)制可能包括:沙利度胺對(duì)后根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的直接毒性作用使其變性;沙利度胺抗血管生成作用導(dǎo)致的神經(jīng)血供減少;沙利度胺對(duì)NF-κB 作用而產(chǎn)生的神經(jīng)營養(yǎng)因子活性紊亂。目前研究顯示TiPN 具有遺傳傾向性，ABCA1(rs363717)，ICAM1(rs1799969)，PPARD (rs2076169 )，SERPINB2(rs6103)，和SLC12A6(rs7164902)等基因單核苷酸多態(tài)性是其遺傳傾向的主要原因［5］。

TiPN 的發(fā)生率在不同的研究中差異較大，其總發(fā)生率為25% ～83%，其中15%的患者必須終止治療。據(jù) Rajkumar 等［6-7］報(bào)道，有50% ～80%的患者發(fā)生PN，并且與治療的劑量和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。Offidani 等［8］研究顯示沙利度胺劑量＞150 mg/d，PN 的發(fā)生率明顯提高，而療效沒有得到明顯提高，提出沙利度胺劑量在150 mg/d 時(shí)可在未影響療效的基礎(chǔ)上，降低PN 發(fā)生率。

1.2.3 其他藥物相關(guān)的PN:其他治療MM 的神經(jīng)毒性藥物主要為長春新堿和鉑類藥物。長春堿類藥物主要通過局部神經(jīng)軸突的毒性作用引起遠(yuǎn)端軸突變性，以PN 多見，如深反射消失、感覺異常、肌無力等，為劑量限制性毒性?？赡芡ㄟ^和微管蛋白結(jié)合以破壞微管聚合，影響微管的裝配，從而影響神經(jīng)纖維的傳導(dǎo)功能。鉑類導(dǎo)致的PN 是由于背根神經(jīng)節(jié)中神經(jīng)元的DNA 損傷，但也可以涉及周邊和中央感覺神經(jīng)元退化。

2 PN 的防治

2.1 MM 疾病本身相關(guān)的PN MM 疾病本身相關(guān)的PN 主要以治療MM 原發(fā)病為主，首選化療，如果由于髓外病變壓迫或胸腰椎壓縮性骨折所致，予以局部放療或椎體減壓或成形術(shù)解除壓迫，迅速緩解癥狀。

2.2 BiPN 大部分BiPN 患者在停用或減小硼替佐米劑量后，經(jīng)過約3 月的時(shí)間，PN 可以得到改善、穩(wěn)定或完全消退。但是3 ～4 級(jí)患者的中位改善時(shí)間比1 ～2 級(jí)患者長。在CREST 臨床試驗(yàn)［1］中，在1.0 mg/m2的劑量下，BiPN 的發(fā)生率降低，這說明可以在病人無法耐受1.3 mg/m2劑量時(shí)，用較低的劑量繼續(xù)治療且同時(shí)達(dá)到較好的療效?；颊甙l(fā)生與硼替佐米治療有關(guān)的神經(jīng)痛或周圍感覺神經(jīng)病時(shí)，應(yīng)按以下推薦調(diào)整劑量進(jìn)行治療:1級(jí)(感覺異?；蛘叻瓷鋯适?不伴有疼痛或者功能喪失，劑量不改變;1 級(jí)伴有疼痛或者2 級(jí)(功能障礙，但不影響日常生活)，劑量降至1.0 mg/m2;2 級(jí)伴有疼痛或者3 級(jí)(不影響日常生活)，暫停本品的治療直至毒性緩解后恢復(fù)本品的治療，劑量降至0.7 mg/m2，并且改為每周注射1 次;4 級(jí)(永久的感覺喪失，功能障礙)，停止本品的治療。

為了降低BiPN，MM 工作者在不斷探索新的治療途徑。2012 年Moreau 等［9］報(bào)道了來自歐洲、亞洲和南美洲的10 個(gè)國家53 個(gè)臨床中心222 例MM 患者的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，按2 ∶1比例將MM 患者分為硼替佐米皮下注射組(148例)和靜脈推注組(74 例)，研究顯示2 組間療效相似，但PN 在2 組間有顯著性差異，皮下注射組與靜脈推注組BiPN 發(fā)生率分別為38%和53%，Ⅱ級(jí)以上分別為24% 和41%，Ⅲ級(jí)以上分別為6%和16%(P 均＜0.05)。后期研究證實(shí)了硼替佐米皮下注射BiPN 發(fā)生率低于靜脈注射，因此，目前NCCN 指南已推薦硼替佐米皮下注射。此外，可采用硼替佐米每周1 次的方案延長給藥間隔和用藥周期來減輕PN，且BiPN 停藥率可由10% ～15%降至3% ～4%。

BiPN 的治療通常是對(duì)癥的，鎮(zhèn)痛藥和抑制劑可能有用。Mohty等［10］推薦，首先使用普瑞巴林150～600 mg/d 至少3 月，或使用加巴噴丁300 ～2400 mg/d。如果失敗，度洛西汀30 ～60 mg/d 也是有效的二線選擇。我們也推薦使用曲馬多來治療慢性疼痛。除了這些藥物方法，也推薦患者:(1)穿寬松的鞋和襪子;(2)由于被子壓迫足趾會(huì)加重癥狀，因此需保持足趾不被壓迫;(3)行走以保持足部血液循環(huán)，盡管過多的行走或站立會(huì)加重癥狀;(4)用盡量冷的水泡腳，按摩足部緩解暫時(shí)性的疼痛;(5)局部用薄荷油對(duì)針刺樣疼痛有一定療效;(6)理療。關(guān)于營養(yǎng)補(bǔ)充的建議多是低劑量，有可靠的證據(jù)顯示，高劑量吡啶斯的明(維生素B6)和維生素C 對(duì)人體有害。維生素B6會(huì)導(dǎo)致病人額外的感覺神經(jīng)病，同時(shí)導(dǎo)致腎功能損害且與低蛋白質(zhì)飲食有關(guān)。維生素C 會(huì)干擾硼替佐米的新陳代謝，并且取消硼替佐米介導(dǎo)的蛋白酶體抑制作用，因此，應(yīng)避免其與硼替佐米共同使用。

2.3 TiPN 對(duì)于TiPN，與BiPN 不同的是如果沙利度胺沒有盡快停止使用，PN 癥狀經(jīng)常會(huì)惡化而且變成不可逆。由于TiPN 的發(fā)生無法預(yù)測，再加上目前也沒有預(yù)防辦法，因此，盡量減小PN 可能的危險(xiǎn)因素是很重要的，例如VitB12缺乏。TiPN 的對(duì)癥治療與BiPN 相同。

2.4 其他藥物相關(guān)性PN 一些抗氧化劑和細(xì)胞保護(hù)劑對(duì)藥物所致PN 有一定預(yù)防作用。有報(bào)道乙酰左旋肉堿對(duì)藥物所致PN 有一定作用，而硫辛酸對(duì)鉑類導(dǎo)致的PN 有效。此外，有研究顯示局部用氯苯氨丁酸、阿米替林和氯胺酮可能有一定療效。

3 結(jié)論

以硼替佐米或沙利度胺為主的新治療方案改善了MM 患者的預(yù)后，但PN 是其最普遍和重要的一種非血液型的、劑量限制性的不良反應(yīng)，它和腫瘤本身一起明顯的降低了MM 患者的生活質(zhì)量。因此，PN 的管理目前成為MM 治療的一個(gè)主要的挑戰(zhàn)，其神經(jīng)毒性機(jī)制的進(jìn)一步詳細(xì)闡述將有助于我們找到更有效和更安全的神經(jīng)保護(hù)方案。

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