他克莫司軟膏在皮膚科的應(yīng)用

于 晏，鄧巧鳳，劉業(yè)強(qiáng)

他克莫司軟膏主要作用機(jī)制是通過鈣調(diào)磷酸酶脫磷酸，干擾細(xì)胞因子的表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)T 淋巴細(xì)胞的激活。近來研究發(fā)現(xiàn)他克莫司軟膏除能有效治療特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）、銀屑病以外，其適應(yīng)證不斷擴(kuò)展。本文根據(jù)皮膚病的免疫發(fā)病機(jī)制，對(duì)他克莫司軟膏在皮膚科臨床的應(yīng)用，以及應(yīng)用的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 他克莫司的作用機(jī)制

1984 年在日本鏈霉菌屬肉湯培養(yǎng)基發(fā)酵萃取得到他克莫司，它是一個(gè)由筑波鏈霉素、大環(huán)內(nèi)酯、免疫調(diào)節(jié)劑組合的新名詞。他克莫司屬于疏水基的大環(huán)內(nèi)酯，它的免疫作用是環(huán)孢素的10 ～100 倍。T淋巴細(xì)胞是他克莫司的靶目標(biāo)，通過抑制早期T 淋巴細(xì)胞基因的表達(dá)來抑制T 淋巴細(xì)胞的激活。他克莫司結(jié)合細(xì)胞內(nèi)免疫嗜素FK 結(jié)合蛋白（FK-binding protein，F(xiàn)K-BP），形成復(fù)合物抑制鈣調(diào)磷酸酶。抑制鈣調(diào)磷酸酶脫磷酸，阻止活化的T 細(xì)胞核因子（nuclear factor of activated T，NF-Atc）胞質(zhì)亞基易位到細(xì)胞核,并阻止形成轉(zhuǎn)錄T 細(xì)胞核因子（NF-AT）復(fù)合物。NF-AT 調(diào)節(jié)的炎性細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄被他克莫司廣泛的抑制。因此，他克莫司干擾了早期T 細(xì)胞激活，而T 細(xì)胞的激活又涉及免疫反應(yīng)的所有細(xì)胞和調(diào)節(jié)因子，這樣就提供了一個(gè)有效的免疫抑制治療[1]。同時(shí)他克莫司還可以抑制皮膚肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞釋放炎性遞質(zhì)[2]。

2 他克莫司軟膏在皮膚科的臨床應(yīng)用

2.1 T細(xì)胞反應(yīng)和調(diào)節(jié)障礙的炎癥性疾病

T 細(xì)胞是淋巴細(xì)胞中功能最復(fù)雜的一類細(xì)胞，在皮膚科自身免疫性及炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用。如AD 是由IgE 抗體介導(dǎo)的速發(fā)變態(tài)反應(yīng)和特應(yīng)性T 細(xì)胞介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)。T 細(xì)胞亞群表達(dá)失衡與慢性光化性皮炎有關(guān)。掌部出汗不良性濕疹是一種慢性復(fù)發(fā)性濕疹樣超敏反應(yīng)。變應(yīng)性接觸性皮炎為典型的Ⅳ型超敏反應(yīng)。T 淋巴細(xì)胞真皮浸潤(rùn)為銀屑病的重要組織病理特征。糜爛性口腔扁平苔蘚與T 細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子(TNF)和基質(zhì)金屬蛋白酶累及皮膚和黏膜有關(guān)。

已有文獻(xiàn)報(bào)道他克莫司在這類炎癥性疾病中的應(yīng)用[4]。其中多認(rèn)為治療AD 的機(jī)制是干擾了表皮細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)以及Th1 和Th2 細(xì)胞因子失衡共同刺激B7-1 和B7-2 分子的表達(dá),以及IgE 介導(dǎo)的組胺釋放[3]。治療過敏性接觸性皮炎可能是通過抑制激活T 細(xì)胞的細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子活化，減少特異細(xì)胞因子的產(chǎn)生[5]。

2.2 中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞炎性皮膚病

中性粒細(xì)胞可引起感染部位的炎癥反應(yīng),并參與寄生蟲感染引發(fā)的變態(tài)反應(yīng)；嗜酸粒細(xì)胞內(nèi)含有活性顆粒，發(fā)生過敏時(shí)被活化脫顆粒，參與炎癥及免疫過程。如壞疽性膿皮病 (gangrenous pyoderma,PG)可能與中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的Shwartzman 反應(yīng)有關(guān)。嗜酸性膿皰性毛囊炎早期見毛根外鞘有嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)。面部肉芽腫又名面部嗜酸性肉芽腫，早期可有中性粒細(xì)胞碎裂性血管炎，嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)具有特征性。疥瘡結(jié)節(jié)組織病理示真皮結(jié)節(jié)性炎性細(xì)胞（嗜酸粒細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞）浸潤(rùn)，表現(xiàn)為“假性淋巴瘤樣模式”。

上述這些疾病的治療均較困難，但陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道采用他克莫司治療有效[4]。并認(rèn)為其治療PG 機(jī)制是抑制中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的聚集和激活，繼而發(fā)生局部免疫下調(diào)，阻止?jié)兊倪M(jìn)一步發(fā)生，使其愈合。而治療嗜酸性膿皰性毛囊炎可能與他克莫司抑制Th2型細(xì)胞因子的活性和抑制肥大細(xì)胞的作用有關(guān)。劉業(yè)強(qiáng)等[6]根據(jù)其治療炎癥性疾病的經(jīng)驗(yàn)及該病發(fā)病機(jī)制和組織病理學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)證明,他克莫司是治療疥瘡結(jié)節(jié)安全有效的方法之一。

3 體液免疫異常的炎癥性皮膚病

環(huán)狀肉芽腫組織病理機(jī)制是細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，免疫復(fù)合物血管炎。硬皮病存在體液免疫和細(xì)胞免疫異常，在患者血清中檢測(cè)到特異性抗 Scl-70 自身抗體。他克莫司已被局部用于這些體液免疫異常性疾病的治療[7]。

紅斑狼瘡(LE)是T 細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫應(yīng)答損傷，在真-表皮交界處可見不同類型的免疫球蛋白(Ig)與補(bǔ)體的沉積。白癜風(fēng)是某些致病因子導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，產(chǎn)生抗黑素細(xì)胞抗體，損傷黑素細(xì)胞。外陰硬化性苔蘚(VLS)中有靶抗原的自身抗體產(chǎn)生，大量抗原提呈細(xì)胞識(shí)別提呈抗原給T 細(xì)胞，發(fā)生免疫反應(yīng)。

Kuhn 等[8]認(rèn)為他克莫司通過抑制白介素(IL)-5和干擾素(INF)-γ 等Th 細(xì)胞因子治療LE。通過抑制T 細(xì)胞的活化, 阻止炎癥性細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放,達(dá)到治療白癜風(fēng)的目的。有作者認(rèn)為他克莫司治療VLS 的機(jī)制也是抑制了T 細(xì)胞和其他炎性細(xì)胞。

4 累及皮脂腺的皮膚病

4.1 激素誘導(dǎo)的酒渣鼻

酒渣鼻病因不清，對(duì)其進(jìn)行相關(guān)的免疫治療已獲良效。他克莫司軟膏治療激素誘導(dǎo)性酒渣鼻相關(guān)報(bào)道亦不少見。他克莫司軟膏直接對(duì)血管的作用尚不清楚，但因能改善紅斑損害，故認(rèn)為可能在酒渣鼻的發(fā)病機(jī)制中T 細(xì)胞功能障礙和肥大細(xì)胞脫顆粒起一定作用， 但其治療效果尚有爭(zhēng)議[9]，因此療效值得進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

4.2 脂溢性皮炎

脂溢性皮炎病因不清，多與親脂的酵母型馬拉色菌有關(guān)。有作者用0.1%他克莫司軟膏治療18 例脂溢性皮炎患者，結(jié)果11 例癥狀完全消退。作者認(rèn)為免疫系統(tǒng)在脂溢性皮炎發(fā)病中起主要作用，而他克莫司軟膏治療AD 取得良好效果，故用于該病。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其可成功治療該病。

5 其他

近來，他克莫司在臨床上還用于治療以下皮膚?。焊稍锞C合征，是一種以眼干、口干為特征的自身免疫性疾病，由于一些細(xì)胞因子和金屬蛋白酶破壞腺體，使殘余的腺體喪失功能。Katayama 等[10]報(bào)道1 例環(huán)狀紅斑并發(fā)干燥綜合征患者局部外用0.1%他克莫司軟膏治療，7 d 后環(huán)狀紅斑顯著改善，35 d 后紅斑消退。

白塞病是自發(fā)性累及多系統(tǒng)的慢性復(fù)發(fā)性疾病。Ahn 等[11]認(rèn)為采用他克莫司治療白塞病療效穩(wěn)定，是一種可選擇的治療白塞病的新方案。

線狀苔蘚是一種T 細(xì)胞調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞克隆的自身免疫性炎癥性皮膚病，患者除有重度瘙癢，一般不需治療。Ju-Hyun 等[12]對(duì)2 例線狀苔蘚患者采用0.03%他克莫司軟膏每日2 次用于患處，2 周后皮損改善，1 個(gè)月后完全治愈，未涂藥物的患處皮損繼續(xù)向遠(yuǎn)端擴(kuò)展。

青少年跖部皮病見于學(xué)齡兒童，表現(xiàn)為足前端皮炎。Shipley 等報(bào)道1 例患者使用0.1%他克莫司軟膏每日2 次治療，同時(shí)規(guī)律外用潤(rùn)膚露，4 周內(nèi)改善，隨訪2 個(gè)月足跖皮損基本消退。

指甲發(fā)育不良是一種先天營(yíng)養(yǎng)障礙性疾病，表現(xiàn)為單個(gè)或者多個(gè)指甲出現(xiàn)凹槽裂縫。1 例患者雙拇指甲局部試用0.1%他克莫司軟膏，夜間未封包，4 個(gè)月后指甲顯著改善，甲面溝槽基本消失，表面光滑，隨訪6 個(gè)月無復(fù)發(fā)[13]。

紋身反應(yīng)是對(duì)染料等的一種過敏反應(yīng)，Campbell報(bào)道1 例多處紋身者，紋身部位去毛后出現(xiàn)重度瘙癢、刺激和紅斑肥厚。給予0.1%他克莫司軟膏每日2 次外用，3 個(gè)月后瘙癢顯著改善，紅斑肥厚處變平。

苔蘚樣黏液水腫是一種慢性增生性丘疹性黏蛋白沉積癥。Rongioletti 等[14]使用0.1%他克莫司軟膏成功治療2 例該病患者。作者認(rèn)為有效治療該病的機(jī)制是抑制了皮膚膠原合成中生長(zhǎng)因子β 和TNF的轉(zhuǎn)錄。

慢跑者乳頭好發(fā)于雙側(cè)，伴有紅斑、水腫、滲出、結(jié)痂和苔蘚樣變。Tomi 等[15]報(bào)道3 例年輕慢跑者乳頭患者試用0.1%他克莫司軟膏，每日2 次， 10 d 后皮損顯著改善，隨訪2 周無復(fù)發(fā)。

線狀魚鱗病是一種少見的先天性常染色體隱性遺傳性疾病，病因不明但與免疫機(jī)制有關(guān)。Suga 等[16]報(bào)道局部用0.1%他克莫司軟膏治療該病，1 個(gè)月后軀干皮損消失，2 個(gè)月后腿部皮損消失，隨訪6 個(gè)月無復(fù)發(fā)。他克莫司通過抑制T 細(xì)胞來抑制炎癥細(xì)胞因子生成，有效治療該病。

頭部糜爛膿皰性皮膚病是一種與醫(yī)源性或者皮膚光敏性創(chuàng)傷有關(guān)的特發(fā)性膿皰疹。Van Exel 等[17]報(bào)道2 例患者，局部用0.1%他克莫司軟膏，2 個(gè)月皮損完全治愈。停藥5 個(gè)月后復(fù)發(fā)，繼續(xù)給予糖皮質(zhì)激素和他克莫司間斷治療，隨訪7 個(gè)月無復(fù)發(fā)。

瘢痕性類天皰瘡與Th2 細(xì)胞分泌IL-5 和IL-3 等炎性因子有關(guān)，促使粒細(xì)胞募集，損害組織致濕疹化。Assmann 等[18]報(bào)道1 例外陰糜爛、瘢痕8 年患者，外用0.1%他克莫司軟膏聯(lián)合潑尼松口服治療，糖皮質(zhì)激素逐漸減量至停藥,單用他克莫司軟膏維持治療，3 個(gè)月后基本治愈。

漿細(xì)胞性唇炎是自發(fā)性黏膜疾病，治療困難。1例患者皮損組織病理檢查示真皮內(nèi)漿細(xì)胞帶狀浸潤(rùn)，采用0.03%他克莫司軟膏成功治愈[19]。

脫發(fā)性毛囊炎目前還沒有確切的治療指南，4 例患者試用他克莫司軟膏，炎癥和疾病進(jìn)展顯著改善，但禿發(fā)無明顯改變。長(zhǎng)期用藥效果和安全性有待繼續(xù)觀察[20]。還有報(bào)道他克莫司軟膏試用于治療毛發(fā)角化癥，其療效與對(duì)照脂質(zhì)軟膏相當(dāng)[21]。

他克莫司是一類類似于環(huán)孢素的有效免疫調(diào)節(jié)劑，已經(jīng)被廣泛用于皮膚病的治療，是一個(gè)值得關(guān)注的藥物。但對(duì)于臨床各種疾病治療的作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究，以拓展更廣泛的臨床應(yīng)用前景。

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