解讀英國2012年特應(yīng)性皮炎診療指南

張 凡，鄒先彪

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）亦稱特應(yīng)性濕疹(atopic eczema，AE，以下統(tǒng)稱AD）是兒童最常見的炎癥性皮膚病，越來越受到各國皮膚病學(xué)界的高度重視。美國、英國、歐洲、日本等不同國家和地區(qū)近10 年都會定期發(fā)表各自的AD 診療指南，以指導(dǎo)皮膚科醫(yī)生規(guī)范化診斷和治療AD?！?012 年英國特應(yīng)性皮炎指南》將“預(yù)防AD 發(fā)生”提到與流行病學(xué)、診斷與鑒別診斷、治療同等重要的層次，并且對預(yù)防進行了詳細(xì)規(guī)范的介紹，有利于皮膚科醫(yī)師，特別是基層工作的臨床醫(yī)師進行學(xué)習(xí)與操作。本文通過解讀新近發(fā)表的英國AD 指南以饗同仁。

1 AD流行病學(xué)

目前，AD 發(fā)病情況呈逐步上升趨勢，且AD病因復(fù)雜，一般認(rèn)為AD 是在遺傳基礎(chǔ)上，具有產(chǎn)生IgE 傾向的慢性復(fù)發(fā)性、瘙癢性、炎癥性皮膚病。1983 年Luoma 等對543 名新生兒進行為期5 年的觀察發(fā)現(xiàn)，約30%的AD 患兒會出現(xiàn)過敏性哮喘，35%的患兒會出現(xiàn)過敏性鼻炎，這不僅會影響患兒的生長發(fā)育，還會嚴(yán)重影響家長的生活質(zhì)量。有資料顯示父母因患兒每晚睡眠時間平均減少2.5 h。因此，開展AD流行病學(xué)研究，通過患病率了解AD 在人群中的影響非常有必要。該指南流行病學(xué)調(diào)查顯示，AD 通常首次發(fā)生在嬰幼兒，約45%在嬰兒6 個月內(nèi)發(fā)病，70%在5 歲前發(fā)??；約60%的患兒至成人期癥狀消失[1]。雖然AD 好發(fā)于兒童，但成人也并不罕見，也會累及2% ～10%的成人。

2 AD的診斷與鑒別診斷

國際上關(guān)于AD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)雖然有許多，但目前較為公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)來源于1994 年Williams 等學(xué)者的總結(jié)，即患兒在過去的6 個月有持續(xù)的瘙癢癥狀，除此之外還需要有以下癥狀中的3 條：①首次癥狀出現(xiàn)在2 歲以前（4 歲以下兒童不適用）；②屈側(cè)部位皮膚受累史（10 歲以下兒童包括面部）；③全身皮膚干燥史；④個人伴隨其他特應(yīng)性疾?。ɑ? 歲以下兒童一級親屬有特應(yīng)性疾病史）；⑤可辨認(rèn)的屈側(cè)皮炎（或4 歲以下兒童額/面部和遠(yuǎn)端肢體皮炎）。

AD 常見的發(fā)病年齡與斷乳期一致，究其原因可能與這一時期兒童開始接觸與母乳不一樣的食物，接觸到的過敏原數(shù)量大大增加有關(guān)。急性期AD 表現(xiàn)為邊界不清的浮腫性紅斑、水皰和滲出，慢性期則出現(xiàn)皮膚增厚，甚至苔蘚樣變。多數(shù)皮損出現(xiàn)在嬰幼兒面頰部，隨著病情的加重，皮損會逐漸波及肢體屈側(cè)，因此在對AD 患者進行?？企w檢時尤其應(yīng)注意腘窩、肘窩及頸部皺褶處的皮膚表現(xiàn)。

該指南特別指出：?？茩z查中雙手應(yīng)是醫(yī)生著重檢查的部位。通常皮膚屏障功能受損的患兒在沒有皮損的區(qū)域膚質(zhì)干燥，如AD 患兒的手部皮紋通常會非常明顯；同時由于隨著學(xué)齡前活動的增加，患兒有更多機會接觸到致敏原，如沙土、顏料、黏土、水以及泡泡水等，習(xí)慣性搔抓也會導(dǎo)致手腕及踝部出現(xiàn)類似皮損。臀部也是嬰幼兒AD 的好發(fā)部位，患兒的腹部、背部常常無類似皮損，而尿布覆蓋的區(qū)域出現(xiàn)境界清晰的紅斑，可能與使用尿布濕有密切關(guān)系。

臨床上，AD 與許多皮膚病需要鑒別，包括嬰幼兒脂溢性皮炎、盤狀濕疹、尋常性銀屑病。盤狀濕疹的診斷較難，多出現(xiàn)在年齡較大的患兒，表現(xiàn)為軀干、四肢明顯的斑片，容易與尋常性銀屑病混淆，鑒別的要點在于后者常為附著厚鱗屑的斑塊，盤狀濕疹則較銀屑病瘙癢癥狀劇烈。毛周角化、尋常型魚鱗病常與AD 伴發(fā)，但尋常型魚鱗病的發(fā)病率約在1/250，更為罕見的性聯(lián)魚鱗病則會出現(xiàn)較大片的鱗屑和“假性黑頸征”。

3 AD的治療

由于AD 患者的病情嚴(yán)重程度、合并病變及發(fā)病年齡差異很大，在治療上應(yīng)盡量個體化。該指南重點強調(diào)的是“分級治療”，即一級治療，以外用藥物、口服抗組胺藥與抗生素為主；二級治療，以光療和內(nèi)用免疫抑制劑為主。

3.1 一級治療

3.1.1 局部外用糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素由于其特殊的抗炎、抗增生、免疫抑制和血管收縮作用，被廣泛用于特應(yīng)性皮炎的治療中。同時由于不適當(dāng)外用及濫用糖皮質(zhì)激素，局部及系統(tǒng)性不良反應(yīng)逐漸增多，也越來越多地引起醫(yī)患雙方的高度重視。但2012年指南指出：家長由于擔(dān)心外用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致皮膚損害，常常在患兒皮損尚未清除、局部糖皮質(zhì)激素使用量尚未足量時就自行停藥，導(dǎo)致治療失敗，這一點同樣應(yīng)引起皮膚科醫(yī)生的高度重視。

根據(jù)糖皮質(zhì)激素對皮膚血管收縮效力的強弱，臨床上常將外用糖皮質(zhì)激素制劑分為弱效、中效和強效不同的等級。遵循的原則是面部、外陰部位采用弱效糖皮質(zhì)激素，而其他部位選用中、強效糖皮質(zhì)激素。通常局部外用糖皮質(zhì)激素在3 ～5 d 后即可起效；中、重度AD 最長療程可以使用2 周。

指南指出：為獲得更長時間的緩解期，可以采用間歇使用強效糖皮質(zhì)激素聯(lián)合每日護膚劑的治療方案。尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明每日2 次使用比每日1 次效果更好，使用次數(shù)越多不良反應(yīng)勢必也越多，因此指南推薦每日1 次局部使用糖皮質(zhì)激素即可。在易于反復(fù)搔抓的部位如手腕、足踝及手指等處可以采用短期局部糖皮質(zhì)激素封包（每2 ～3 天重復(fù)1 次）聯(lián)合潤膚劑持續(xù)治療1 ～2 周。頭皮選用含有糖皮質(zhì)激素的洗發(fā)產(chǎn)品可以有效地控制頭部皮損。選擇糖皮質(zhì)激素軟膏比霜劑更適合，前者可以有效避免使用過程中出現(xiàn)的針刺樣感覺。

3.1.2 局部外用免疫調(diào)節(jié)劑 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑吡美莫司乳膏和他克莫司軟膏目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于AD的臨床治療中，尤其適用于外用糖皮質(zhì)激素治療效果不佳的中、重度AD患兒，可以靈活地采用短期或間斷的治療方案。2011年Healy等對中、重度AD患者每周連用2 d他克莫司軟膏和標(biāo)準(zhǔn)療程（每日2次）的療效對比研究結(jié)果顯示，他克莫司軟膏采用每周連用2 d的治療方案同樣有效。2011年Williams等對比AD外用糖皮質(zhì)激素制劑和他克莫司軟膏預(yù)防AD發(fā)作的研究結(jié)果顯示，每周2次使用他克莫司軟膏能更好地預(yù)防AD的發(fā)作。

指南指出：0.1%的他克莫司軟膏效力等同于強效外用糖皮質(zhì)激素制劑，吡美莫司乳膏則相當(dāng)于中效外用糖皮質(zhì)激素制劑。二者的使用僅限于2 歲以上的患兒，可以作為面部、褶皺等特殊部位外用糖皮質(zhì)激素治療的有效替代藥物，亦可以替代外用強效糖皮質(zhì)激素控制病情。二者最常見的不良反應(yīng)是使用部位的燒灼感和針刺樣感。盡管局部免疫調(diào)節(jié)劑有廣泛的安全性良好的報道，但理論上仍然存在誘發(fā)皮膚腫瘤的可能性，故在使用后應(yīng)提醒患兒避免日曬。

3.1.3 口服抗組胺藥及抗生素 抗組胺藥是治療AD的常規(guī)療法，有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥可以選擇在夜間使用，可有效地阻斷“瘙癢-搔抓”的惡性循環(huán)，但不宜長期使用。

由于AD 常常繼發(fā)金黃色葡萄球菌感染，可以采用短期口服氟氯西林控制病情；通過鼻黏膜用藥避免金黃色葡萄球菌的鼻腔感染，也將防止多次反復(fù)感染。

3.2 二級治療

窄譜中波紫外線治療能有效地改善AD 癥狀，但由于存在導(dǎo)致皮膚腫瘤的潛在風(fēng)險性，故不建議使用于年齡較小的患兒。

對于癥狀嚴(yán)重、且其他治療無效的AD，可以采用口服免疫抑制劑如環(huán)孢素、硫唑嘌呤等系統(tǒng)治療，其中環(huán)孢素相對起效更快些，但硫唑嘌呤在停藥3 個月后仍可維持較好的療效。雖然上述藥物在患兒中的不良反應(yīng)發(fā)生較少，但仍須仔細(xì)監(jiān)測與劑量相關(guān)的胃腸道等不良反應(yīng)。

有雙盲對照研究資料顯示系統(tǒng)使用γ-干擾素治療AD 1 ～2 年可以減少50%的瘙癢癥狀。此外，局部使用麻醉藥物如苯佐卡因、利多卡因以及普魯卡因、利多卡因混合制劑均有助于短期控制瘙癢癥狀；辣椒素與辣椒素特異性受體結(jié)合亦可發(fā)揮良好的止癢功效；外用5%多塞平軟膏能夠止癢，但長期使用＞8 d往往會增加過敏的風(fēng)險；局部使用肥大細(xì)胞脫顆粒抑制劑或肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑有助于緩解瘙癢，例如在兒童外用色甘酸鈉霜與安慰劑的對照實驗中已有證實。

4 AD的預(yù)防

該指南中以大量篇幅闡述了AD 的預(yù)防措施，說明預(yù)防在AD 防治中占據(jù)著重要的地位。

瘙癢是AD 最主要的癥狀，越來越多的動物和人體實驗證明皮膚屏障功能的障礙使過敏原更容易進入皮膚，從而誘發(fā)一系列的炎癥反應(yīng)；絲聚蛋白功能的缺失使水分子從正常絲聚蛋白內(nèi)部解離，加重了皮膚的干燥；角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)成分的比例失衡（膽固醇、必需脂肪酸和神經(jīng)酰胺）增加了經(jīng)皮水分丟失，導(dǎo)致表皮微皸裂，進而加劇了皮膚炎癥反應(yīng)。

AD 是慢性病程，故控制其病情首先需要借助于多學(xué)科合理診療計劃、患者及父母的良好配合性。詳細(xì)的問診將有助于了解患兒及其父母的需求，增強患兒及其家庭治療的依從性。患兒的父母往往會有很多困惑需要咨詢醫(yī)生，故醫(yī)生需要向其詳細(xì)地介紹有關(guān)AD 的病情、皮膚屏障功能受損的概念以及如何選擇正確的治療方法等等。家屬了解AD 的自然發(fā)展病程，可以有效地避免容易引起病情發(fā)作的事件，更快地控制病情，例如避免過敏原或致敏物質(zhì)如肥皂、洗滌劑、花粉、室內(nèi)粉塵是非常必要的。即便是病情緩解期，患兒皮膚無任何皮損，如果能夠很好地使用潤膚劑，也將有助于皮膚屏障功能的恢復(fù)。

4.1 正確的皮膚洗浴

AD 患兒皮膚清潔是非常必要的，尤其是在出現(xiàn)淺表細(xì)菌感染時去除體表的痂屑尤為關(guān)鍵。指南指出：目前有各種類型的無刺激低敏性配方洗護產(chǎn)品，洗護用品是否含有防腐劑并不重要，關(guān)鍵在于洗滌時是否存在過度摩擦刺激。輕度清洗是將洗護產(chǎn)品直接涂抹在皮膚表面而不是通過浴刷打磨在患兒身體表面；同時洗浴的水溫控制在27 ～30℃；提倡5 min 短時間沐浴以避免洗浴后的皮膚脫水；洗浴后擦拭皮膚無需完全干燥，而是在保持潮濕時即可使用潤膚劑。

4.2 潤膚劑的使用

潤膚劑的類型很多，如沐浴液型、乳膏、軟膏、乳液、啫喱以及噴霧型，通常用于AD 發(fā)作及病情控制的緩解期。問題的關(guān)鍵在于選擇適合患兒的潤膚劑類型，家長可以同時選擇多種類型潤膚劑以便選擇出適合患兒自己皮膚類型的產(chǎn)品。通常霜劑功效強于乳膏，前者更油；也應(yīng)考慮患兒的自我感覺，一般可以采用白天上學(xué)給予乳膏、晚上使用較油的霜劑以達(dá)到每日2 次的治療要求。新型制劑如保濕噴霧可以方便學(xué)校使用。

指南特別提出：潤膚劑與局部糖皮質(zhì)激素軟膏的使用順序目前尚無定論，只要在使用兩者時有適當(dāng)時間的間隔即可，而且最好是在使用糖皮質(zhì)激素軟膏前使用保濕產(chǎn)品，這有助于減少糖皮質(zhì)激素制劑的用量。

患兒可以使用含有潤膚劑成分的洗護用品和香皂，尤其是冬季更適合使用含有較多脂質(zhì)成分的洗護用品。患者對甘油的耐受性較尿素更好；丙二醇很容易導(dǎo)致患兒皮膚出現(xiàn)局部刺激反應(yīng)，故應(yīng)在配方中避免使用；大量的實驗證明含花生、燕麥提取物的潤膚劑可以增加皮膚過敏反應(yīng)的風(fēng)險，提示在2 歲以前的兒童護膚劑中應(yīng)避免添加類似抗原、半抗原的蛋白質(zhì)成分。同時應(yīng)注意的是，潤膚劑的使用需遵循足量原則，通常情況下1 周至少須使用1 支250 g 包裝的軟膏。指南還建議外用糖皮質(zhì)激素制劑宜在使用潤膚霜10 ～15 min后，這樣便于糖皮質(zhì)激素制劑的吸收，規(guī)律地使用潤膚劑可以減少糖皮質(zhì)激素制劑的使用。此外，兒童和成人型AD 患者都需注意內(nèi)衣宜選擇純棉或絲綢質(zhì)地，尤其中、重度患者更有必要，這樣有助于避免衣物對皮膚的刺激引發(fā)不必要的搔抓，也有助于潤膚劑的吸收；長期搔抓部位如手臂、腿部可以采用封包療法。

4.3 食物的選擇

嬰幼兒AD 常見的食物過敏原有牛奶、雞蛋、小麥、大豆、堅果和花生，而稍大的兒童和成人常表現(xiàn)為花粉過敏。食物相關(guān)的AD 早期常表現(xiàn)為接觸食物2 h 內(nèi)出現(xiàn)的蕁麻疹、胃腸道不適或呼吸道不適；晚期則表現(xiàn)為2 ～48 h 甚至更長時間后出現(xiàn)的濕疹樣皮損。約50%的AD 患兒可以同時出現(xiàn)速發(fā)及遲發(fā)反應(yīng)，15% 的患兒僅有濕疹樣表現(xiàn)。

指南提出：在食物選擇中個人病史不一定有準(zhǔn)確的預(yù)見作用，例如曾經(jīng)出現(xiàn)速發(fā)反應(yīng)的食物其預(yù)見準(zhǔn)確率約在80%，而出現(xiàn)遲發(fā)反應(yīng)的食物要低的多，僅有30%。對食物的過敏原檢測目前采用皮內(nèi)測試（點刺試驗）和體外檢測（血清特異IgE），斑貼試驗在遲發(fā)反應(yīng)中也可以作為有效地補充。

對于AD 飲食干預(yù)的研究尚無足夠多的實驗證據(jù)能夠證明減少敏感食物如牛奶或雞蛋的攝入對AD 的發(fā)作有明顯改善效果。目前僅有少數(shù)的對照試驗證明，在限制蛋類攝入后，AD 患兒的臨床癥狀有所改善。因此，對于中、重度AD 患兒，如果表現(xiàn)有與食物相關(guān)的速發(fā)或遲發(fā)反應(yīng)，可以選擇必要的食物限制。

《英國2012 特應(yīng)性皮炎診療指南》著重強調(diào)預(yù)防和治療并重是治療AD 的關(guān)鍵，對臨床醫(yī)生有重要的指導(dǎo)意義。

[1] Baron SE, Cohen SN, Archer CB. Guidance on the diagnosis and clinical management of atopic eczema [J]. Clin Exp Dermatol, 2012, 37(suppl1):7-12.