羥基紅花黃色素A的現(xiàn)代研究新進(jìn)展

楊小虎，王丹丹，朱 彥

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室-省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地，天津300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥藥理學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300193）

羥基紅花黃色素A （Hydroxysafflor yellow A，HSYA） 為中藥紅花主要水溶性成分之一。紅花(Carthamus tinctorius L.)為菊科植物干燥的花，隸屬于菊科（Compositae）管狀花亞克科（Carduoideae）紅花屬（Carthamas），分布于地中海地區(qū)、中亞及亞洲等地。在我國(guó)主要分布于新疆、河南、浙江等省。紅花具有活血化瘀、通經(jīng)止痛之功效，一直備受國(guó)內(nèi)外人們的關(guān)注。紅花中的成分很多，主要有色素、黃酮類化合物、揮發(fā)油、脂肪酸、酚酸等。HSYA 是紅花色素中主要的水溶性成分，屬于單查爾酮苷類化合物。

羥基紅花黃色素A，英文名：Hydroxysafflor yellow A；Safflomin A，分子式：C27H32O16，分子量：612.53，沸點(diǎn)：1 015.8 ℃。

姚苗苗[1]等幾年前已對(duì)HSYA 的研究作了一些相關(guān)的綜述，但是其內(nèi)容未能體現(xiàn)最新研究，本文就近幾年國(guó)內(nèi)外對(duì)HSYA 的研究現(xiàn)狀作進(jìn)一步的概述。

1 提取、分離、純化及穩(wěn)定性研究

為了獲得高純度的HSYA，特殊的工藝流程是提取、分離、純化HSYA 的必備條件。金鳴等[2]發(fā)現(xiàn)利用真空條件、降低提取溫度以及縮短提取時(shí)間，能夠制備高純度的HSYA。張婕等[3]采用超濾大孔吸附樹脂與納濾相結(jié)合的工藝制得HSYA，該工藝所得產(chǎn)品的純度較張亮等[4]用大孔吸附樹脂純化工藝獲得的HSYA 純度高。

中草藥原料中許多有效成分受熱易發(fā)生氧化、水解、聚合等化學(xué)變化，從而影響有效成分的藥效。膜分離技術(shù)及多級(jí)逆流萃取技術(shù)在HSYA的提取中具有很多優(yōu)點(diǎn)，操作簡(jiǎn)單、提取率高、純化效果好[5-6]。這些分離技術(shù)的運(yùn)用為得到高純度、高附加值的HSYA 產(chǎn)品奠定了基礎(chǔ)。

HSYA 的分子結(jié)構(gòu)中含有不穩(wěn)定基團(tuán)，在提取、分離及純化過(guò)程中很容易發(fā)生如氧化、水解、聚合等一系列的化學(xué)反應(yīng)，會(huì)使HSYA 的結(jié)構(gòu)、色澤及藥理作用發(fā)生改變。因此，HSYA 在提取、分離及純化過(guò)程中需盡量避免與空氣接觸。而在真空中進(jìn)行該化合物的提取、分離及純化，可以減少HSYA 的氧化，水解等一系列反應(yīng)，提高HSYA 的含量。高純度天然HSYA 的顏色為棕黃色，但隨著保存時(shí)間延長(zhǎng)，顏色逐漸變淡或成褐色，可能是HSYA 中摻雜了某些金屬離子與HSYA 之間發(fā)生了絡(luò)合反應(yīng)，產(chǎn)生了顏色變化的物質(zhì)，改變了HSYA 的色澤[7]。因此，HSYA 的存放不宜用金屬器皿，可用棕色塑料瓶進(jìn)行分裝，必要時(shí)加入EDTA 或抗氧劑，增加HSYA的穩(wěn)定性。

2 含量測(cè)定研究

2005年版中國(guó)藥典中開(kāi)始收錄HPLC 測(cè)定紅花藥材中HSYA[8]，在該色譜條件下色譜峰有較嚴(yán)重的拖尾現(xiàn)象，峰形不對(duì)稱，分離度也不甚理想。雷志丹等[9]建立了用HPLC 法同時(shí)測(cè)定紅花中HSYA 的含量，在他們的條件方法下HSYA 的峰形對(duì)稱，與相鄰峰達(dá)到基線分離，方法學(xué)考察均達(dá)到分析要求，較2010 版藥典方法更快捷、簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確。

液質(zhì)聯(lián)用用于HSYA 含量測(cè)定的方法有：UPLC-DAD-MS/MS，HPLC-ESI-MS，LC-MS/MS，UPLC/Q-TOFMS 和HPLC-MS/APCI[10-14]。這些方法在常規(guī)HPLC 的基礎(chǔ)上，提高了定性能力和靈敏度及其選擇性，使得快速準(zhǔn)確測(cè)定HSYA 含量成為可能。

童文等[15]發(fā)現(xiàn)HSYA 與總黃酮（FW）表現(xiàn)趨勢(shì)呈正相關(guān)性；驗(yàn)證了HSYA 是黃酮類化合物。紅花花色的深淺程度與羥基紅花黃色素A 的含量無(wú)相關(guān)性；花色差異與總黃酮含量間無(wú)明顯規(guī)律，可為紅花新品種選育提供參考。

無(wú)論是紅花藥材還是中藥復(fù)方制劑，其主要成分HSYA 的含量必須得到控制，否則有效成分HSYA 達(dá)不到臨床上的有效劑量，臨床療效就會(huì)降低。因此，用高效、快捷和準(zhǔn)確的分析方法測(cè)定HSYA 含量是關(guān)鍵，它為明確藥物的有效劑量，并有效地指導(dǎo)臨床合理用藥提供了條件。

3 藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究

HSYA 極性大，口服吸收差，在胃腸道中很容易被分解。張海防等[16]發(fā)現(xiàn)HSYA 在體內(nèi)的絕對(duì)生物利用度很低，有較強(qiáng)的膽汁排泄效應(yīng)。HSYA 很少單獨(dú)應(yīng)用到臨床上，而常與某些脂溶性成分合用，以促進(jìn)HSYA 在體內(nèi)的吸收[17]。經(jīng)胃腸道吸收的HSYA在血液中的含量最高，廣泛分布在大部分組織；但在腦中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)[18]。吳雪等[19]發(fā)現(xiàn)HSYA 配伍芳香開(kāi)竅藥后，促進(jìn)了HSYA 在大鼠腦內(nèi)的分布。芳香開(kāi)竅藥可以把類似于HSYA 的藥物引經(jīng)入腦，為腦靶向載體提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

方劑配伍是中藥用藥的一大特點(diǎn)，復(fù)方配伍中藥物之間發(fā)生多種相互作用，提高藥物的療效。湯建明等[20]發(fā)現(xiàn)腦得生片可以促進(jìn)HSYA 的吸收，提高HSYA 生物利用度。HSYA 與其它藥物配伍后促進(jìn)了其在體內(nèi)的吸收，可能是其他配方降低了HSYA 在胃腸道中的停留時(shí)間，促進(jìn)其在胃腸道的吸收；也有可能是復(fù)方中藥與HSYA 之間生成了極性小的物質(zhì)，促進(jìn)HSYA 在胃腸道中的吸收等[21-22]。

鑒于HSYA 極性大，在胃腸道中不易被吸收，口服生物利用度低，臨床上不宜將HSYA 制成口服制劑。目前，臨床上使用的HSYA 劑型主要是注射用粉針劑，測(cè)定HSYA 與血漿蛋白結(jié)合率是評(píng)價(jià)HSYA 臨床安全性的關(guān)鍵。王建明等[23]發(fā)現(xiàn)HSYA與血漿蛋白結(jié)合率較高，同時(shí)他們還發(fā)現(xiàn)HSYA 在一定濃度范圍內(nèi)，與血漿蛋白結(jié)合率不具有質(zhì)量、濃度依賴性。

HSYA 與血漿蛋白的結(jié)合率很高，血漿消除率低，預(yù)示它在體內(nèi)半衰期很長(zhǎng)，具有強(qiáng)效作用[24]。一方面，它可以作為類似于控緩釋試劑，減少用藥的次數(shù)，增加了患者的順應(yīng)性；另一方面，其與血漿蛋白結(jié)合率很高，與其它藥物合用時(shí)競(jìng)爭(zhēng)與血漿蛋白的結(jié)合，可能會(huì)導(dǎo)致其它藥物的游離血藥濃度過(guò)高，產(chǎn)生毒副反應(yīng)。因此，HSYA 粉針劑在臨床上與其它藥物配伍使用時(shí)，需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，保證用藥安全。針對(duì)HSYA 的生物藥劑學(xué)特點(diǎn)，可改進(jìn)現(xiàn)有的劑型，將HSYA 的劑型制成W/O 或W/O/W 微型乳劑型，提高HSYA 的口服生物利用度[25-26]。

4 藥理作用研究

HSYA 是紅花中提取出來(lái)的主要成分之一，具有活血化瘀、通脈止痛等功效?，F(xiàn)代研究表明，它可以擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、改善心肌缺血，降低血壓，保護(hù)脊髓出血/再灌注損傷，具有抗凝、抗血小板聚集和血管再通作用，能有效緩解不穩(wěn)定性心絞痛 （UA）癥狀、降低纖維蛋白原濃度、清除自由基，控制心絞痛的發(fā)作及向心肌梗死的轉(zhuǎn)化、抗疲勞及耐缺氧等藥理作用[27-31]。

4.1 HSYA 對(duì)心血管疾病的作用

韓亞萍[32]發(fā)現(xiàn)HSYA 在改善冠心病患者的不穩(wěn)定心絞痛癥狀及相關(guān)指標(biāo)方面有顯著性的療效。張琳等[33]發(fā)現(xiàn)HSYA 能通過(guò)非經(jīng)內(nèi)皮介導(dǎo)而作用于平滑肌細(xì)胞途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)舒張血管的作用。此外，HSYA能夠保護(hù)心臟的再灌注損傷，具有抗心肌缺血/復(fù)灌損傷的保護(hù)作用[34-35]。

4.2 抗氧化作用

HSYA 特有的結(jié)構(gòu)在生物體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)中具有重要的生物學(xué)作用。王藝蓉等發(fā)現(xiàn)HSYA 能夠抗肝纖維化，保護(hù)肝組織，減輕肝細(xì)胞水腫和纖維化程度，并能促進(jìn)損傷肝組織的修復(fù)，且HSYA 抗肝纖維化作用機(jī)制可能與其抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用有關(guān)[36-38]。金鳴等[38]發(fā)現(xiàn)HSYA 具有清除羥自由基，抑制小鼠肝勻漿脂質(zhì)過(guò)氧化等多種抗氧化作用。靳宏光等[40]發(fā)現(xiàn)HSYA 能夠治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病。許靜等[41]發(fā)現(xiàn)HSYA 能夠保護(hù)晶狀體氧化損傷，阻止脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程以及白內(nèi)障的形成。

4.3 HSYA 對(duì)血管細(xì)胞的作用

HSYA 對(duì)血管細(xì)胞的增殖有促進(jìn)或抑制作用。涂利寬等[42]發(fā)現(xiàn)HSYA 對(duì)人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞（HAEC）的增殖作用具有較高濃度抑制、較低濃度促進(jìn)的雙向作用濃度依賴性關(guān)系。較高濃度HSYA抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖妨礙血管形成可能與HSYA 的抗腫瘤作用機(jī)制有關(guān)[43]。張前等[44]發(fā)現(xiàn)HSYA 對(duì)體外培養(yǎng)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖有抑制作用且對(duì)腫瘤細(xì)胞有顯著的抑制作用。缺氧的情況下，HSYA 能抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，具有保護(hù)作用[45]。張嶺等發(fā)現(xiàn)在常氧/低氧兩種條件下，HSYA 均具有明顯促VEC（血管內(nèi)皮細(xì)胞）增殖作用，且在低氧條件更為明顯。除了對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用，HSYA 還能夠保護(hù)缺氧條件下平滑肌細(xì)胞的存活[46］以及抑制平滑肌細(xì)胞的增殖，維持平滑肌細(xì)胞的收縮表型。

4.4 抗炎作用

王曉菲等[47]發(fā)現(xiàn)HSYA 能夠緩解脂多糖（LPS）所致的血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥損傷。金鳴等[48]發(fā)現(xiàn)HSYA 能緩解血小板激活因子（PAF) 誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥因子表達(dá)升高。血小板激活因子是一種重要的炎癥因子，它在炎癥反應(yīng)、組織出血以及哮喘等病理過(guò)程中起著重要的作用 ，而HSYA 可以對(duì)抗PAF 與其受體的結(jié)合，從而達(dá)到抗炎作用[49-51]。吳偉等[52]發(fā)現(xiàn)HSYA 對(duì)LPS 誘導(dǎo)的PMN 的活化具有緩解作用。這些研究都說(shuō)明HSYA 能夠緩解細(xì)胞損傷，具有抗炎作用。

4.5 其他藥理作用

HSYA 除了具有以上藥理作用外，還有防治細(xì)胞凋亡；預(yù)防腦缺血損傷；保護(hù)對(duì)缺血缺糖所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；保護(hù)大腦神經(jīng)損傷功能；防治激素性股骨頭缺血壞死；松弛子宮平滑肌以及對(duì)油酸和脂蛋白誘導(dǎo)的急性肺損傷的保護(hù)等藥理作用[53-60]。

5 總結(jié)與展望

目前，HSYA 的提取、分離以及純化工藝得到了很大的改進(jìn)，而且在紅花中HSYA 含量的定量分析方法先進(jìn)，在體內(nèi)的藥物代謝方式也已明確。HSYA的多項(xiàng)藥理作用雖然已有報(bào)道，但仍然是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，一方面是其在靶細(xì)胞及分子水平的作用機(jī)制尚有待于進(jìn)一步深入探究；另一方面是HSYA與其他中藥活性組分的配伍所產(chǎn)生的新療效及其作用機(jī)理需要在分子、細(xì)胞、整體動(dòng)物多個(gè)層次予以系統(tǒng)揭示。HSYA 的應(yīng)用前景廣闊，仍有許多未知的藥理作用未被發(fā)現(xiàn)。相信在不久的將來(lái)，HSYA 越來(lái)越多的臨床藥理作用會(huì)被發(fā)現(xiàn)以及新的劑型被開(kāi)發(fā)造福于人類，實(shí)現(xiàn)HSYA 的最大綜合利用價(jià)值。

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