樹突狀細胞與中醫(yī)元氣的關(guān)系初探

曹承樓，孫克偉

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙410007）

樹突狀細胞（dendritic cells，DC）首先由Steinman 和Cohn 于1973年由小鼠淋巴結(jié)中分離出來，因其成熟時細胞膜呈樹狀突起而得名［1］。Steinman因此獲2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。樹突狀細胞是目前所知的功能最強的抗原提呈細胞（antigen presenting cell，APC），其激活T 細胞的能力是另兩類抗原提呈細胞B 細胞和巨噬細胞的100～10 000倍。近年的研究表明，樹突狀細胞在人體生理和病理功能中起重要作用。對比樹突狀細胞與中醫(yī)的元氣，發(fā)現(xiàn)有許多相似之處，中醫(yī)認為氣是人體內(nèi)活力很強運行不息的極精微物質(zhì)，與極小的樹突狀細胞有可比之處，而元氣是人體生命活動的原動力，樹突狀細胞則是適應(yīng)性免疫的“啟動器”，兩者有許多特性相近，現(xiàn)列出以供探討。

1 源于骨髓

元氣的生成來源是腎中所藏的先天之精，得到脾胃化生的水谷之精的滋養(yǎng)補充，方能化生充足的元氣。而DC 起源于骨髓的CD34+的多向性祖細胞，在粒-單核細胞集落刺激因子（GM-CSF）作用下，進一步分化為DC 前體細胞，包括髓系前體和淋巴系前體，并離開骨髓進入外周血。而中醫(yī)認為骨髓實由腎精所化，腎精的盛衰直接影響骨髓的充盈，腎精充足則骨髓充盈，精充氣足。

2 布于全身

元氣生成后通過三焦流行于全身，《難經(jīng)》 說：“三焦者，原氣之別使也，主通行三氣，經(jīng)歷于五臟六腑?！倍鳧C 在人體中分布極為廣泛，除了大腦、角膜外幾乎全身各組織器官均有分布。存在于各臟腑的元氣即成為該臟腑之氣的一部分，臟腑之氣既有同源性，又有相對特異性。而分布于全身臟器的DC 也具有一定的特異性，如分布于脾臟的主要為髓源性DC （I 型DC），而分布于肝臟的則主要是漿細胞樣DC（II 型DC）［2-3］，這與臟器的生理功能不同有關(guān)，肝臟作為具有固有性致耐受性器官，其DC 具有特有的不成熟表型［4］。而脾臟作為免疫器官，是許多免疫反應(yīng)的始發(fā)地，似乎與脾臟為后天之本，谷氣之所在，其運化需元氣之推動暗合。

3 調(diào)控免疫活動

元氣布散于全身，全面促進和調(diào)控各臟腑經(jīng)絡(luò)形體官竅的生理活動。而DC 作為最強的抗原呈遞細胞，是全身適應(yīng)性免疫的“啟動器”，隨著抗原被吞噬，未成熟的DC 開始向成熟方向演化，成熟期DC對抗原內(nèi)吞和加工處理能力下降，從細胞胞體的各個方面伸出約10 μm 的突起，吞噬能力降低而游走能力加強，DC 成熟指標CD83 逐漸呈高表達，具有很強的移動能力和體外激活T 細胞增殖的能力。其表面表達大量MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ類分子、黏附分子、協(xié)同刺激分子（CD80 或CD86、CD40、ICAM-1、HSP、CD1a、CD83 等），并能分泌IL-12、IL-6、IL-18、IL-21 等細胞因子，因此能有效將抗原提呈給初始型T 細胞，刺激初始型T 細胞活化和增殖，完成起動免疫應(yīng)答的功能，體外激發(fā)混合淋巴細胞反應(yīng)（mixed lymphocyte reaction，MLR）能力很強，作為體內(nèi)免疫應(yīng)答的始動子和調(diào)節(jié)子，成為抗病毒免疫應(yīng)答的中心環(huán)節(jié)［5-8］。因此它是全面啟動和促進適應(yīng)性免疫功能的發(fā)揮。成熟DC 和T 淋巴細胞相互作用后發(fā)生凋亡，完成發(fā)育，則是對免疫反應(yīng)調(diào)控，以避免過強的反應(yīng)［9-10］。

4 成熟與凋亡的平衡是機體健康的保證

元陰、元陽的臟腑機能保持陰平陽秘狀態(tài)的基本要求。未成熟DC 頗類似于元陰，當處于一個缺少外源性抗原刺激的環(huán)境中時處于靜息狀態(tài)；或當它們處于一個富于抗炎癥反應(yīng)因子如PGE2等的環(huán)境中，這些DC 即可分化為耐受型DC（調(diào)節(jié)性DC），這類DC 可誘導(dǎo)T 細胞產(chǎn)生Th2 類細胞因子，如IL-4、IL-5 及IL-10，成為調(diào)節(jié)性T 細胞（regulatory T cells，Treg），調(diào)節(jié)性T 細胞應(yīng)答的結(jié)果將是免疫無反應(yīng)性或免疫耐受［11］。在正常生理狀態(tài)下，外周組織中存在著大量未成熟DCs，生理狀態(tài)下免疫耐受的維持需要未成熟DC。

而成熟DC 又類似于元陽，其可以激活T 細胞成為殺傷細胞，啟動適應(yīng)性免疫，同時其適時凋亡則保證了陰陽的平衡。如果成熟與凋亡不能平衡則出現(xiàn)病理狀態(tài)。葡萄膜黑色素瘤可以促進DC 的凋亡，因此表現(xiàn)為逃避免疫破壞的機制，正氣不足以抗邪則使疾病深痼［12］。γ 射線照射能顯著抑制LPS引發(fā)的DC 上CCR7的表達上調(diào)和PGEγ 的產(chǎn)生，并且損害了DC 向CCL19遷徙的能力，γ 射線暴露的DC 凋亡增加，活力下降，臨床表現(xiàn)為正氣受損的射線病［13］。而研究顯示穿孔素缺乏的小鼠，當同時敲除DC 上的Fas 時（穿孔素-／-DC-Fas-／-），可導(dǎo)致DC 蓄積，失控的T 細胞激活以及CD8+T 細胞的干擾素γ 產(chǎn)生，以致發(fā)展為致命的噬血淋巴組織細胞增生綜合癥。這是陽氣過旺，陰不制陽所致的疾病，病人表現(xiàn)為高熱不退［14］。

5 暴病、久病則耗氣表現(xiàn)為樹突狀細胞異常

暴病時由于正邪交爭激烈，往往因邪盛正傷而病情危殆，如在致死性登革熱病毒株感染時與普通登革熱病毒株感染相比，其樹突狀細胞可以誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的炎癥細胞因子，而同時自身的凋亡也增加，表現(xiàn)了正氣因邪盛而戕伐［15］。

中醫(yī)認為久病傷精耗氣，而在慢性疾患如慢性乙型肝炎中觀察到外周血DC 的HLA-DR、CD86、CD1a、CD11c、ICAM-1 等 表 面 分 子 表 達 下 降，STAT4、SOCS1、SOCS3 表達水平極低，DC 刺激自體及同種異體T 細胞增殖的能力下降，混合淋巴細胞反應(yīng)中IL-12p70、IFN-γ 分泌水平下降，外周血DC1／DC2 亞群平衡失調(diào)［16-21］。臨床上患者則有脾腎氣虛的表現(xiàn)，如乏力、納差、腰膝酸軟等。即使是無癥狀的HBV 攜帶者的外周血DC 經(jīng)TNF-α 刺激成熟后分泌的細胞因子IL-12p70 也低于健康人，表現(xiàn)了元氣暗耗的特點［22］。而在丙型肝炎病毒的慢性感染者也觀察到外周血DC 經(jīng)同源刺激后不能分化成熟，其膜表面分子仍為示成熟型，不能有效遞呈抗原［23］。

最易損傷人體元氣表現(xiàn)為脾腎氣虛的HIV 感染者更是觀察到外周血髓源性和漿細胞樣兩種DC均下降，DC 死亡可能是慢性未治療的HIV 患者血中DC 減少的因素［24］。

綜上所述，樹突狀細胞源于骨髓，流布于全身，內(nèi)而五臟六腑，外而肌膚腠理，無處不到，通過提呈抗原的功能，激發(fā)啟動人體的免疫功能，同時其成熟和凋亡保持了陰平陽秘的健康狀態(tài)，而在疾病中則出現(xiàn)因功能和數(shù)量受損表現(xiàn)為脾腎氣虛不足的臨床癥狀，與人體的元氣功能有許多類似的地方，可以認為其與人體元氣密切相關(guān)。

［1］Steinman RM，Cohn ZA.Identification of a novel cell type in peripheral lymphoid organs of mice ［J］.J Exp Med，1973，137（5）：1 142-1 162.

［2］Pillarisetty VG，Shah AB，Miller G，et al.Liver dendritic cells are less immunogenic than spleen dendritic cells because of differences in subtype composition ［J］.J Immunol，2004，172（2）：1 009-1 017.

［3］Lau AH，Thomson AW.Dendritic cells and immune regulation in the liver.Gut，2003，52（2）：307-314.

［4］Sumpter TL，Abe M，Tokita D，et al.Dendritic cells，the liver，and transplantation［J］.Hepatology 2007，46（6）：2 021-2 031.

［5］Jarnjak Jankovic S ，Saeboe Larssen S ，Kvalheim G，et al.mRNA transfection of DC in the immature or mature state ：comparable in vitro priming of Th and cytotoxic T lymphocytes against DC electroporated with tumor cell line-derived mRNA［J］.Cytotherapy，2007，9（6）：587-592

［6］Sousa Canavez JM，Canavez FC，Leite KR，et al.Therapeutic Dendritic cell vaccine preparation using tumor RNA transfection：A promise approach to treat prostate cancer ［J］.Genet Vaccines Ther，2008，6（1）：2.

［7］Royer PJ ，Bougras G，Ebstein F，et al.Efficient monocytederived dendritic cell generation in patients with acute myeloid leukemia after chemotherapy treatment：Application to active immunotherapy［J］.Exp Hematol，2008，36（3）：329-339.

［8］Henri S，Vremec D，Kamath A，et al.The dendritic cell populations of mouse lymph nodes ［J］.J Immunol，2001，167（2）：741-748.

［9］Banchereau J，Steinman RM.Deneritic cell and the control of immunity［J］.Nature 1998，392（6 673）：245-251

［10］Granucci F，Zanoni I.The dendritic cell life cycle ［J］.Cell Cycle，2009，8（23）：3 816-3 821.

［11］Groux H，F(xiàn)ournierN，Cottrez F.Role of dendritic cells in the generation of regulatory T cells［J］.Semin Immunol，2004，16（2）：99-106

［12］Ma J，Usui Y，Takeuchi M，et al.Human uveal melanoma cells inhibit the immunostimulatory function of dendritic cells［J］.Exp Eye Res，2010，91 （4）：491-499.

［13］Kitawaki T，Kadowaki N，F(xiàn)ukunaga K，et al.Cross-priming of CD8（+） T cells in vivo by dendritic cells pulsed with autologous apoptotic leukemic cells in immunotherapy for elderly patients with acute myeloid leukemia［J］.Exp Hematol，2011，39 （4）：424-433 e2.

［14］Chen M，F(xiàn)elix KWang J.Critical role for perforin and Fasdependent killing of dendritic cells in the control of inflammation［J］.Blood，2012，119 （1）：127-136.

［15］Silveira G F，Meyer F，Delfraro A，et al.Dengue virus type 3 isolated from a fatal case with visceral complications induces enhanced proinflammatory responses and apoptosis of human dendritic cells［J］.J Virol，2011，85（11）：5 374-5 383.

［16］Beckebaum S，Cicinnati VR，Dworacki G，et al.Reduction in the circulating pDC1／pDC2 ratio and impaired function of ex vivo-generated DC1 in chronic hepatitis B infection［J］.Clin Immunol，2002，104（2）：138-150.

［17］Van der Molen RG，Sprengers D，Binda RS，et al.Functional impairment of myeloid and plasmacytoid dendritic cells of patients with chronic hepatitis B ［J］.Hepatology，2004，40（3）：738-746.

［18］于建武，王貴強，呂淑蘭.慢性乙型肝炎患者外周血樹突狀細胞功能的研究［J］.中華傳染病雜志，2001，19（3）：144-147.

［19］李若冰，陳紅松，費 然，等.慢性乙型肝炎病人外周血樹突狀細胞功能的研究［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2002，82（13）：887-890.

［20］向曉星，周霞秋，王俊學(xué)，等.CpG-ODN 聯(lián)合HBsAg 體外對慢性乙肝患者外周血樹突狀細胞STAT、SOCS 通路的影響［J］.中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志，2005，25（11）：919-922.

［21］Duan XZ.，Wang M，Li HW，et al.Decreased frequency and function of circulating plasmocytoid dendritic cells （pDC）in hepatitis B virus infected humans ［J］.J Clin Immunol，2004，24（6）：637-646.

［22］石慶鳳，陳 敏，曾維群，等.HBV 無癥狀攜帶者樹突狀細胞的分化及功能研究［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2009，38（7）：821-822.

［23］Auffermann-Gretzinger S，Keeffe EB，Levy S.Impaired dendritic cell maturation in patients with chronic，but not resolved，hepatitis C virus infection［J］.Blood，2001，97（18）：3 171-3 176.

［24］Dillon S M，F(xiàn)riedlander L J，Rogers L M，et al.Blood myeloid dendritic cells from HIV-1-infected individuals display a proapoptotic profile characterized by decreased Bcl-2 levels and by caspase-3+ frequencies that are associated with levels of plasma viremia and T cell activation in an exploratory study［J］.J Virol 2011，85（1）：397-409.