抗糖尿病藥DPP-4抑制劑的研究進(jìn)展及市場(chǎng)情況

張建忠

（上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司 上海 200020）

糖尿病是一種因胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足或靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性減低引起的以糖代謝紊亂為主的慢性綜合性疾病，其主要特點(diǎn)是高血糖及糖尿[1]。糖尿病可分為胰島素依賴型（1型，即IDDM）和非胰島素依賴型（2型，即NIDDM），其中2型患者占糖尿病病例的90%以上。

目前臨床使用的抗糖尿病藥物主要有胰島素類、磺酰脲類、D-苯丙氨酸類促胰島素分泌劑、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑及胰島素增敏劑（噻唑烷二酮類藥物）等，這些藥物具有良好的療效，但長(zhǎng)期使用時(shí)仍存在一些問(wèn)題[2]。即使是新型的噻唑烷二酮類藥物也有一些不良反應(yīng)，如由華納-蘭伯特公司（后被輝瑞公司兼并）和日本三共公司（現(xiàn)與日本第一制藥公司合并為第一三共公司）研制的首個(gè)該類藥物曲格列酮（Rezulin）上市后因存在嚴(yán)重肝毒性而被迫退出市場(chǎng)[3]；葛蘭素史克公司研制的噻唑烷二酮類第二個(gè)上市藥物文迪雅（羅格列酮）在2006年全球銷售額超過(guò)30億美元達(dá)頂峰后，在2007年5月被爆出可能增加服用者罹患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，最終歐盟停止該藥品上市許可而被迫撤出了歐洲市場(chǎng)，且在美國(guó)也被加“黑框”列入嚴(yán)格限制使用藥物[4]，銷售額急劇下降。

近年來(lái)，全球糖尿病藥物的市場(chǎng)增長(zhǎng)勢(shì)頭強(qiáng)勁，這來(lái)自于層出不窮的糖尿病新藥物，這些藥物具有新的作用機(jī)制，如胰高血糖素樣肽-1（glucagons-like peptide-1，GLP-1）類似物、二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase，DPP）-IV抑制劑和過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體-α、γ（peroxisome proliferator-activated receptor -α、γ，PPAR）雙重激動(dòng)劑。PPAR雙重激動(dòng)劑不但具有噻唑烷二酮類藥物減少胰島素抵抗的作用，而且還可改善脂質(zhì)代謝過(guò)程，然而由于該類藥物可能出現(xiàn)腎毒性或致癌的不良反應(yīng)，目前由默克公司研制的首個(gè)代表藥物莫格他唑（muraglitazar）被美國(guó)FDA要求提交更多的安全性數(shù)據(jù)。

DPP-4是治療2型糖尿病的新靶點(diǎn)，它是體內(nèi)、外主要促使GLP-1降解、失活的關(guān)鍵酶之一。目前醫(yī)學(xué)上已經(jīng)證實(shí)DPP-4抑制劑是一種新型的抗糖尿病藥[5]，臨床結(jié)果[6-8]顯示該類藥物具有良好的降糖效果，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)如胰島素類、磺酰脲類糖尿病藥物所產(chǎn)生的常見體重增加和低血糖等不良反應(yīng)，因此有關(guān)DPP-4抑制劑研究逐漸成為抗糖尿病藥物研究的熱點(diǎn)?，F(xiàn)就DPP-4抑制劑的作用機(jī)制、國(guó)內(nèi)外上市開發(fā)現(xiàn)狀及銷售情況等進(jìn)行綜述。

1 DPP-4抑制劑的藥理作用機(jī)制

目前已經(jīng)證實(shí)GLP-1是在小腸和大腸黏膜L細(xì)胞中分泌的胰高血糖素原肽[9]，是腸促胰島素家族中的一種肽類激素，它呈葡萄糖依賴性作用于胰島β細(xì)胞上的GLP-1受體，具有促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄、增加胰島素的合成和分泌及生長(zhǎng)激素的分泌、抑制胰升糖素分泌、增加β細(xì)胞數(shù)量等作用。GLP-1能抑制餐后胃排空、抑制食欲及促進(jìn)肝臟、肌肉、脂肪組織糖原合成等，從而起到降低血糖，減少攝入及減輕體重的作用。

DPP-4也稱為CD26[10]，是一種跨膜絲氨酸蛋白酶，屬脯氨酰寡肽酶家族中的一員[11]。它能夠特異性地裂解GLP-1的N端二肽殘基：Xaa-Pro或Xaa-Ala (Xaa為任意氨基酸)，是體內(nèi)、外主要促使GLP-1降解、失活的關(guān)鍵酶之一。DPP-4在體內(nèi)分布廣泛，不僅存在于血漿，還存在于腎臟、小腸、膽管和胰腺的上皮細(xì)胞、血管的內(nèi)皮細(xì)胞等組織器官中，其中腎臟最多。因此選擇性抑制DPP-4能提高體內(nèi)GLP-1的濃度，延長(zhǎng)其作用時(shí)間，同時(shí)也可以抑制胰增血糖素的生成，延長(zhǎng)GLP-1刺激胰島素分泌的持續(xù)時(shí)間[2]。

2 國(guó)外DPP-4抑制劑的上市開發(fā)現(xiàn)狀

美國(guó)默克公司研制的磷酸西格列汀于2006年8月8日被墨西哥衛(wèi)生部批準(zhǔn)1次/d用藥治療2型糖尿病，上市的商品名為Januvia，成為治療2型糖尿病的首個(gè)在全球上市的DPP-4抑制劑。2006年10月17日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)Januvia在美國(guó)上市。

2007年9月諾華公司的維格列汀片（Galvus）獲得歐盟的批準(zhǔn)。Galvus是同類藥物中唯一能與其它降糖藥物廣泛聯(lián)合使用的藥物。歐盟批準(zhǔn)Galvus與最常用的口服降糖藥二甲雙胍、噻唑烷二酮（TZD）或磺脲（SU）聯(lián)合使用。諾華公司已向美國(guó)FDA遞交該藥品在腎功能受損患者中耐受性的試驗(yàn)報(bào)告，但被駁回。

2009年7月美國(guó)FDA批準(zhǔn)百時(shí)美施貴寶公司與阿斯利康公司研制的沙格列汀（saxagliptin）用于治療成人2型糖尿病，成為繼Januvia之后在美國(guó)上市的第2個(gè)（全球第3個(gè)）DPP-4抑制劑。

目前國(guó)內(nèi)外已上市和在研的DPP-4抑制劑的研發(fā)進(jìn)展[12]見表 1～ 表 3。

表1 國(guó)內(nèi)外已上市的DPP-4抑制劑（片劑）概況

日本田邊三菱制藥公司（田邊三菱）與日本第一三共公司（第一三共）于2012年3月6日發(fā)布消息稱，雙方已就田邊三菱正在日本國(guó)內(nèi)開發(fā)的口服2型糖尿病治療藥——DPP-4抑制劑特力列汀戰(zhàn)略性銷售合作事宜簽訂了合同。田邊三菱已于2011年8月申請(qǐng)了特力列汀在日本的制造銷售許可，它和第一三共將以1品牌2渠道的方式來(lái)共同銷售特力列汀[15]。特力列汀具有獨(dú)特的臨床治療特點(diǎn)，得益于它的獨(dú)特代謝行為，腎功能不全患者服用特力列汀不需要調(diào)整劑量，有望成為第6個(gè)上市的該類品種。而目前國(guó)際上市的其他DPP-4抑制劑對(duì)于腎功能不全者需調(diào)整劑量?？紤]到糖尿病性腎病是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，該特點(diǎn)具有明顯臨床價(jià)值。

表2 2期臨床后有進(jìn)展的DPP-4抑制劑情況

表3 2期臨床后停止或無(wú)進(jìn)展報(bào)告的DPP-4抑制劑情況

2011年8月，日本興和制藥公司與日本三和化學(xué)研究所（Sanwa Kagaku Kenkyusho）簽署許可協(xié)議，獲得了該研究所研制的糖尿病治療新藥“SK-0403”（anagliptin）在中國(guó)大陸和臺(tái)灣的獨(dú)家開發(fā)、生產(chǎn)和銷售權(quán)[16]。

3 國(guó)外DPP-4抑制劑的銷售情況

5個(gè)已上市的DPP-4抑制劑在療效方面基本相似，其中西格列汀是首個(gè)上市DPP-4抑制劑，市場(chǎng)份額領(lǐng)先；沙格列汀和利格列汀一樣，用量最小，5 mg/d；維格列汀是唯一一個(gè)需要一天服用2次的品種；阿格列汀對(duì)DPP-4的選擇性最強(qiáng)；維格列汀和利格列汀腎代謝比例低，對(duì)輕度腎功能不全患者影響相對(duì)較小；利格列汀的半衰期特別長(zhǎng)（＞100 h），血漿蛋白結(jié)合率高(＞80%)，很少進(jìn)入組織，現(xiàn)在還無(wú)法判斷利格列汀的這些特點(diǎn)能轉(zhuǎn)化為何種臨床價(jià)值。此外，維格列汀和阿格列汀尚未在美國(guó)上市。

從2011年來(lái)看，默克公司的西格列汀及其與二甲雙胍的復(fù)方制劑合并銷售額為46.87億美元，同比增長(zhǎng)40.4%，占DDP-4抑制劑合計(jì)銷售額61.806億美元的75.8%，屬于統(tǒng)領(lǐng)市場(chǎng)地位，然而從2012年第1季度來(lái)看，由于基數(shù)大，其增長(zhǎng)速度降為25%左右，而阿格列汀、沙格列汀、維格列汀分別同比增長(zhǎng)869%、101%、57%，有逐步追趕的趨勢(shì)。DDP-4抑制劑預(yù)計(jì)2015年就能突破100億美元，將占全球糖尿病用藥市場(chǎng)的份額300億美元的1/3強(qiáng)。

表4 5個(gè)已上市DPP-4抑制劑銷售額1)

4 國(guó)內(nèi)DPP-4抑制劑的研究開發(fā)進(jìn)展情況

從國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)公布的最新報(bào)告得知，目前全世界大約有2億多人患有糖尿病，而且患者人數(shù)還在迅速增加。亞洲糖尿病患病人數(shù)約占全球同類患者總數(shù)的61%。我國(guó)20歲以上人群中糖尿病患者總?cè)藬?shù)達(dá)9 240萬(wàn)人，占成年總?cè)藬?shù)的9.7%；20歲以上人群中糖尿病前期的人數(shù)達(dá)到了1.482億，比例高達(dá)15.5%[17]。

2009年國(guó)內(nèi)糖尿病市場(chǎng)規(guī)模150億元，同比增長(zhǎng)近25%?？诜堤撬幨沁@個(gè)大市場(chǎng)的主導(dǎo)者，2009年市場(chǎng)份額占75%左右。隨著DPP-4抑制劑、GLP-1樣肽類似物等新品種陸續(xù)推出，口服降糖藥市場(chǎng)將會(huì)加速增長(zhǎng)。保守估計(jì)到2013年會(huì)有超過(guò)180億元的市場(chǎng)規(guī)模[18]。

武田公司的阿格列汀及阿格列汀與二甲雙胍的復(fù)方制劑的申請(qǐng)?jiān)谠u(píng)審中，勃林格殷格翰公司的利格列汀以及利格列汀和二甲雙胍復(fù)方制劑批準(zhǔn)臨床，其利格列汀與empagli fl ozin的復(fù)方制劑申請(qǐng)臨床在評(píng)審中。

另外，葛蘭素史克公司的denagliptin和田邊三菱的teneligliptin(MP-513)申請(qǐng)進(jìn)口臨床，后評(píng)審結(jié)論為終止審批程序；LG生命科學(xué)公司的gemigliptin酒石酸鹽片申請(qǐng)進(jìn)口臨床，審批為不批準(zhǔn)；日本興和制藥公司的anagliptin片2012年2月23日申請(qǐng)進(jìn)口臨床，目前還在審評(píng)中。

武田公司的阿格列汀在國(guó)內(nèi)的基本專利(專利申請(qǐng)?zhí)?00480042457.3)目前已被駁回，但多個(gè)分案仍在申請(qǐng)（已經(jīng)公開）。對(duì)于國(guó)內(nèi)企業(yè)而言，就有了搶仿的機(jī)會(huì)，合肥立方制藥公司、北京賽科藥業(yè)公司、江蘇正大天晴藥業(yè)公司/連云港潤(rùn)眾制藥公司按3.1類新藥申報(bào)了原料藥和制劑的臨床批文，目前都在審評(píng)中。搶仿阿格列汀可能存在專利侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。

國(guó)內(nèi)企業(yè)也在開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的DPP-4抑制劑新分子實(shí)體。江蘇恒瑞醫(yī)藥公司的1.1類創(chuàng)新藥磷酸瑞格列汀在國(guó)內(nèi)和美國(guó)同時(shí)申請(qǐng)臨床并獲批臨床，正在國(guó)內(nèi)進(jìn)行2期、美國(guó)進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)；江蘇豪森藥業(yè)公司的1.1類創(chuàng)新藥托西酸貝格列汀在國(guó)內(nèi)也獲得臨床批文，正在進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)；山東軒竹醫(yī)藥公司的1.1類創(chuàng)新藥鹽酸依格列汀2011年5月申請(qǐng)臨床，目前還在審評(píng)中。

另外，國(guó)外專利授權(quán)在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)銷售的合作有：2010年01月12日，雙鶴藥業(yè)公司與韓國(guó)LG生命科學(xué)股份有限公司(LG生命)簽署了一份排他性的《許可、供應(yīng)和經(jīng)銷協(xié)議》，根據(jù)協(xié)議，雙鶴藥業(yè)公司將在中國(guó)獨(dú)家許可供應(yīng)和經(jīng)銷LG生命的LC-15-0444(DPP-4抑制劑類)；LG生命同意雙鶴藥業(yè)公司設(shè)立中國(guó)臨床研究中心加入其正在韓國(guó)和印度開展的國(guó)際多中心臨床研究，共同分享臨床數(shù)據(jù)和試驗(yàn)結(jié)果。該產(chǎn)品已在中國(guó)申請(qǐng)專利保護(hù)。合作期間，雙鶴藥業(yè)公司將首先負(fù)責(zé)產(chǎn)品在中國(guó)的臨床試驗(yàn)和注冊(cè)工作。在產(chǎn)品注冊(cè)完成后，將從LG生命獨(dú)家進(jìn)口LC-15-0444產(chǎn)品在中國(guó)銷售，并盡快實(shí)現(xiàn)引進(jìn)原料藥在中國(guó)生產(chǎn)成品和銷售的合作[19]。

2012年2月17日，綠葉制藥集團(tuán)與韓國(guó)東亞制藥株式會(huì)社（東亞制藥）在山東煙臺(tái)簽署合作協(xié)議，東亞制藥授權(quán)綠葉制藥在中國(guó)獨(dú)家研發(fā)、生產(chǎn)和銷售降糖藥DPP-4抑制劑DA-1229。根據(jù)協(xié)議，東亞制藥將DA-1229的中國(guó)獨(dú)家權(quán)利授權(quán)給綠葉制藥，綠葉制藥將負(fù)責(zé)該產(chǎn)品在中國(guó)的原料及制劑的自行開發(fā)、申報(bào)和銷售[20]。

5 結(jié)語(yǔ)

DPP-4抑制劑經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后可能會(huì)變成一線用藥，其能夠口服相比GLP-1類似物需要注射給藥則更有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。目前該類藥物正在國(guó)外進(jìn)行4期臨床，對(duì)中樞神經(jīng)和大腦是否有影響是比較重要的一項(xiàng)急需驗(yàn)證的課題。

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