結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療研究進(jìn)展

冉文華 綜述，王子衛(wèi) 審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科 400016）

結(jié)直腸癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率居全球第3位［1］。隨著人口的老齡化和生活方式的演變，世界結(jié)直腸癌的發(fā)病率以每年2%的速度遞增，而中國(guó)的增速則為3.9%，明顯高于世界平均水平。肝臟是連接門(mén)靜脈系統(tǒng)和腔靜脈系統(tǒng)的橋梁，因其血竇的血液濾過(guò)作用，肝臟成為結(jié)直腸癌最先和最易侵及的器官。約25%的患者在初診時(shí)即發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastases，CRLM），其余25%～50%的患者在后續(xù)治療過(guò)程中最終發(fā)展為肝轉(zhuǎn)移［2］，肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌患者的首要死亡原因。近年來(lái)，CRLM的多學(xué)科綜合治療（multidisciplinary treatment，MDT）理念已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)外共識(shí)，但手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶仍是目前有望治愈CRLM的惟一手段［3］。遺憾的是，在目前的外科技術(shù)和可切除標(biāo)準(zhǔn)下，僅有10%～15%的CRLM初始可切除，其余肝轉(zhuǎn)移灶為初始不可切除［4］。因此，如何促進(jìn)初始不可切除CRLM轉(zhuǎn)化為可切除，是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。本文就轉(zhuǎn)化治療（conversion therapy）的概念、轉(zhuǎn)化方法、研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 轉(zhuǎn)化治療概念

Bismuth等［5］于1996年首先提出了轉(zhuǎn)化化療這一概念。他們對(duì)330例初始不可切除CRLM病例予以?shī)W沙利鉑＋氟尿嘧啶（Fluorouacil－5，5－FU）／亞葉酸鈣（FOLFOX）方案化療，結(jié)果有16%（53例）轉(zhuǎn)化為可切除，獲得了肝葉切除機(jī)會(huì)，5年生存率達(dá)40%。轉(zhuǎn)化治療是轉(zhuǎn)化化療概念的延伸，是指對(duì)潛在可切除的CRLM實(shí)施的，促使這些病例轉(zhuǎn)化為可切除的一系列治療措施，通常包括化療（或聯(lián)合靶向治療）、肝動(dòng)脈灌注、門(mén)靜脈栓塞／結(jié)扎、分期肝葉切除、射頻消融等［6］。轉(zhuǎn)化治療與新輔助治療兩個(gè)概念之間存在交集，雖不能徹底區(qū)分，但側(cè)重點(diǎn)不同。新輔助治療主要針對(duì)的是能夠手術(shù)的病例，目的是為了獲得更好的局部控制和遠(yuǎn)期生存率。轉(zhuǎn)化治療只針對(duì)初始不可切除但具有潛在可切除性的病例，目的是為了扭轉(zhuǎn)疾病狀態(tài)，獲得可切除性［7］。

1.1 轉(zhuǎn)化化療 2000年以來(lái)，隨著奧沙利鉑和伊立替康的出現(xiàn)，F(xiàn)OLFOX和伊立替康＋5－FU／亞葉酸鈣（FOLFIRI）逐漸成為結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。近年來(lái)又出現(xiàn)了奧沙利鉑＋卡培他濱（XELOX）和伊立替康＋卡培他濱（XELIRI）方案。對(duì)初始不可切除CRLM病例，以上兩藥方案均顯示出較高的轉(zhuǎn)化率。Masi等［8］對(duì)初始不可切除CRLM病例采用奧沙利鉑＋伊立替康＋5－FU／亞葉酸鈣（FOLFOXIRI）三藥方案強(qiáng)化化療，報(bào)道稱(chēng)轉(zhuǎn)化率達(dá)到了19%。

近年來(lái)，隨著分子靶向藥物聯(lián)合化療藥物的引用，初始不可切除CRLM的轉(zhuǎn)化率得到了大幅度的提高。Van Cutsem等［9］研究顯示，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI方案與單用FOLFIRI方案相比，可提高肝轉(zhuǎn)移灶根治性手術(shù)（radical operalion，RO）切除率（腫瘤切緣顯微鏡下陰性）達(dá)1倍以上，并顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期。Folprecht等［10］把106例初始不可切除CRLM病例隨機(jī)分為兩組，分別予以西妥昔單抗＋FOLFOX6或西妥昔單抗＋FOLFIRI方案化療，兩組肝切除率分別達(dá)到了40%和38%，其中R0切除率分別達(dá)到了38%和30%。kras基因和braf基因的狀態(tài)是影響西妥昔單抗和帕尼單抗療效的主要因素，兩者均只對(duì)kras基因和braf基因野生型的病例有效。braf基因的突變只發(fā)生在kras基因野生型的病例中，目前還沒(méi)有發(fā)生在kras基因突變型中的報(bào)道。Di Nicolantonio等［11］報(bào)道，在kras基因野生型的病例中，braf基因的突變率為14%。

Masi等［12］研究結(jié)果顯示，對(duì)于初始無(wú)法切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，F(xiàn)OLFIRI方案治療的緩解率為34%，F(xiàn)OLFOXIRI方案的緩解率為60%，而在FOLFOXIRI方案基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐單抗可將緩解率進(jìn)一步提高至77%。相應(yīng)地，R0切除率也分別從6%、15%提高至26%。其中，僅肝轉(zhuǎn)移患者的R0切除率更是提高至40%。由于貝伐單抗的抗血管生成作用，理論上貝伐單抗的應(yīng)用會(huì)影響切口愈合和肝臟再生［13］。Ribero等［14］卻得出了相反的結(jié)論，研究認(rèn)為應(yīng)用貝伐單抗是安全的，不僅提高了化療有效率，而且能保護(hù)肝臟免受化療藥物的損害。停用貝伐單抗5周后手術(shù)，不會(huì)增加肝葉切除并發(fā)癥和死亡率，不影響肝臟再生［15］。Hecht等［16］和 To等［17］研究表明，抗表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）這兩類(lèi)靶向藥物同時(shí)應(yīng)用無(wú)生物協(xié)同效應(yīng)。因此，不推薦組合應(yīng)用兩類(lèi)靶向藥物作為CRLM的一線治療方案［18］。

1.2 肝動(dòng)脈灌注（Hepatic arterial infusion，HAI） 與正常肝實(shí)質(zhì)75%由門(mén)靜脈供血不同，肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤90%～100%的血供來(lái)源于肝動(dòng)脈，這是HAI的理論基礎(chǔ)。因此，HAI在大幅度提高病灶局部藥物濃度的同時(shí)，減少了肝外器官對(duì)藥物的吸收，降低了化療不良反應(yīng)［19］。HAI最常用的藥物是一種5－FU的類(lèi)似物氟脲苷（Floxuridine，F(xiàn)UDR），它最大的優(yōu)勢(shì)是在肝臟的首過(guò)提取率可達(dá)94%，藥物濃聚在肝臟發(fā)揮抗腫瘤作用［20］。有報(bào)道稱(chēng)HAI聯(lián)合系統(tǒng)化療對(duì)初始不可切除CRLM的病例或經(jīng)系統(tǒng)化療失敗的病例，轉(zhuǎn)化率達(dá)到了16%～18%［21－22］。Kemeny等［23］對(duì)49例初始不可切除 CRLM 病 例采用經(jīng)肝動(dòng)脈氟脲苷灌注化療聯(lián)合奧沙利鉑、伊立替康系統(tǒng)化療，其中23例（47%）轉(zhuǎn)化為可切除。國(guó)內(nèi)學(xué)者多在灌注的基礎(chǔ)上加上肝動(dòng)脈栓塞，稱(chēng)之為經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE），亦能取得較好的轉(zhuǎn)化效果。

1.3 門(mén) 靜 脈 栓 塞／結(jié) 扎 （Portal vein embolization／ligation，PVE／L） 肝葉切除后殘肝體積不足是影響CRLM切除率的重要因素，常見(jiàn)于需行右半肝切除或者右三肝切除術(shù)的病例。為了避免肝葉切除術(shù)后肝衰竭，需術(shù)前增加殘肝體積，常見(jiàn)的方法是病側(cè)PVE／L，這也是轉(zhuǎn)化治療的一個(gè)重要組成部分。此方法源于臨床上觀察到的一種現(xiàn)象，當(dāng)門(mén)靜脈的某一支被腫瘤侵犯形成癌栓后，對(duì)側(cè)肝臟即出現(xiàn)代償性肥大［24］。PVE／L后，通過(guò)3～9周的肝臟再生，對(duì)側(cè)肝臟增加的體積可以達(dá)到肝臟總體積的15%［25］。

PVE和PVL孰優(yōu)孰劣曾經(jīng)存在爭(zhēng)議，最近一項(xiàng)關(guān)于35例患者的回顧性分析認(rèn)為，這兩種方法促進(jìn)對(duì)側(cè)肝臟再生的能力及轉(zhuǎn)化率相似［26］。左右肝門(mén)靜脈交通支的形成是影響對(duì)側(cè)肝臟再生體積和速度的重要因素，最近有文獻(xiàn)報(bào)道采取PVE／L與肝臟原位劈離相結(jié)合的方式，阻止交通支的形成，增加肝臟再生的體積和速度，達(dá)到提高轉(zhuǎn)化率和縮短手術(shù)間期的目的，值得臨床借鑒［27－28］。對(duì)側(cè)門(mén)靜脈血栓形成、門(mén)靜脈高壓、膽道出血、膽管炎、腹腔積血、一過(guò)性的肝功能損害是PVE／L的主要并發(fā)癥，發(fā)生率約10%［29］。

1.4 分期肝葉切除（two－stage liver resection） 如果殘肝也存在轉(zhuǎn)移病灶，僅僅行PVE／L是不夠的，并且有加速殘肝內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，失去根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。針對(duì)這種情況，近年來(lái)有學(xué)者提出了更為激進(jìn)的治療方式，即分期肝葉切除方案。Adam等［30］于2000年首先報(bào)道了該方案用于治療13例初始不可切除原發(fā)性肝臟腫瘤，后這一措施逐步應(yīng)用于初始不可切除CRLM的治療。

該方案最常見(jiàn)于CRLM需行右半肝或右三肝切除，同時(shí)左半肝或左外葉有轉(zhuǎn)移灶的病例，通常包括兩個(gè)步驟。第1步，先行原發(fā)腫瘤的根治性切除和殘肝轉(zhuǎn)移灶的局部切除，一般位于左半肝或者左外葉，并可同時(shí)行病側(cè)PVE／L。第2步，行殘留轉(zhuǎn)移灶所分布的右半肝或右三肝切除。第1次手術(shù)為二期徹底性手術(shù)創(chuàng)造了可能性，即通過(guò)分期手術(shù)這種迂回的推進(jìn)方式，把初始不可切除CRLM病例轉(zhuǎn)化為可切除。兩次手術(shù)的間隔時(shí)間2～14個(gè)月不等，平均約為4個(gè)月，主要取決于殘肝的再生速度、新輔助治療手段及患者的總體狀況［31］。系統(tǒng)化療并不影響殘肝的再生，宜在第1次手術(shù)后3周進(jìn)行，可預(yù)防殘留病灶的快速生長(zhǎng)導(dǎo)致轉(zhuǎn)化失敗。通過(guò)分期肝葉切除，初始不可切除CRLM病例的切除率分別達(dá)到了66%、75%，3年生存率為35%、54%［32－33］。

1.5 射頻消融（Radiofrequency ablation，RFA） 如果殘肝內(nèi)有多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，或者殘肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶靠近下腔靜脈、左右門(mén)靜脈分叉或三支肝靜脈匯合處，手術(shù)處理困難，可以把分期肝葉切除中的病灶局部切除替換為RFA，余步驟不變。RFA的目的，是通過(guò)非手術(shù)方式為更為復(fù)雜的CRLM創(chuàng)造殘肝內(nèi)的無(wú)瘤環(huán)境，為二期手術(shù)打下基礎(chǔ)。傳統(tǒng)觀念中完全沒(méi)有切除可能性的病例，有望通過(guò)這種變通的、更為積極的轉(zhuǎn)化治療方案獲得治愈的機(jī)會(huì)。病灶直徑的大小是RFA的預(yù)后因素。多篇回顧性分析文章均認(rèn)為，如果病灶直徑小于3cm，RFA后局部復(fù)發(fā)率和長(zhǎng)期生存率與手術(shù)治療無(wú)異［34－35］。因此，只有準(zhǔn)確地進(jìn)行術(shù)前評(píng)估，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，才能保證RFA的療效。Abdalla等［36］報(bào)道該方案的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率與其他轉(zhuǎn)化治療方案相似。

1.6 “消失”病灶的處理 經(jīng)過(guò)幾個(gè)周期的化療，轉(zhuǎn)移病灶一旦轉(zhuǎn)化為可切除，需及時(shí)施行切除術(shù)。如果繼續(xù)化療，轉(zhuǎn)移灶可能繼續(xù)生長(zhǎng)，再次成為不可切除病灶，錯(cuò)過(guò)根治性手術(shù)的“窗口期”［37］。對(duì)化療敏感的病例，轉(zhuǎn)移灶可能出現(xiàn)影像學(xué)“消失”的情況，但這并不預(yù)示著病理學(xué)的完全緩解和治愈。對(duì)該類(lèi)病例全部施行病灶切除后，病理檢查發(fā)現(xiàn)75%的標(biāo)本仍有癌組織殘留［38］。經(jīng)過(guò)化療后轉(zhuǎn)移灶影像學(xué)“消失”的病例，全部未予以手術(shù)治療，發(fā)現(xiàn)1年后有23例（74%）在原部位復(fù)發(fā)［39］。因此，目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均主張避免過(guò)度轉(zhuǎn)化，在轉(zhuǎn)移灶“消失”前及時(shí)手術(shù)。如果出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶“消失”的情況，仍需行原病灶所在的肝段或者肝葉切除。對(duì)于部分“消失”的病灶，特別是多個(gè)轉(zhuǎn)移灶和肝臟深部的轉(zhuǎn)移灶，術(shù)者常常難以確定是否已經(jīng)完全切除。針對(duì)這種情況，術(shù)中肝動(dòng)脈置管，術(shù)后經(jīng)導(dǎo)管化療，可以避免62%的病灶復(fù)發(fā)［40］。

2 結(jié) 論

CRLM相對(duì)良好的生物學(xué)行為和治療敏感性，加上肝臟特殊的再生能力和可塑性，給轉(zhuǎn)化治療留下了較大的空間。近年來(lái)，CRLM的治療理念發(fā)生了從基于“切除多少”到“保留多少”的根本性改變。轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目，甚至出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移灶等指標(biāo)不再成為手術(shù)禁忌證，而僅僅是CRLM的預(yù)后因素。實(shí)際臨床工作中，需根據(jù)腫瘤的具體情況和各中心的軟硬件條件，在MDT團(tuán)隊(duì)的指導(dǎo)下，選擇合適的轉(zhuǎn)化治療手段，讓更多初始不可切除CRLM患者獲益。當(dāng)然，新化療藥物和新靶向治療藥物的研發(fā)，多種治療手段的優(yōu)化組合及手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，是未來(lái)努力的方向。

［1］ Parkin DM，Bray F，F(xiàn)erlay J，et al.Global cancer statistics，2002［J］.CA Cancer J Clin，2005，55（2）：74－108.

［2］ Van Cutsem E，Rivera F，Berry S，et al.Safety and efficacy of first－line bevacizumab with FOLFOX，XELOX，F(xiàn)OLFIRI and fluoropyrimidines in metastatic colorectal cancer：the BEAT study［J］.Ann Oncol，2009，20（11）：1842－1847.

［3］ 倪俊聲，周偉平.結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療策略［J］.肝膽外科雜志，2011，19（1）：67－69.

［4］ Andromanakos N，F(xiàn)ilippou D，Papadopoulos V，et al.New concepts in the therapeutic options of liver metastases from colorectal cancer［J］.J BUON，2007，12（4）：445－452.

［5］ Bismuth H，Adam R，Lévi F，et al.Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy［J］.Ann Surg，1996，224（4）：509－520.

［6］ Cai GX，Cai SJ.Multi－modality treatment of colorectal liver metastases［J］.World J Gastroenterol，2012，18（1）：16－24.

［7］Ismaili N.Treatment of colorectal liver metastases［J］.World J Surg Oncol，2011，9：154.

［8］ Masi G，Loupakis F，Pollina L，et al.Long－term outcome of initially unresectable metastatic colorectal cancer patients treated with 5－fluorouracil／leucovorin，oxaliplatin，and irinotecan（FOLFOXIRI）followed by radical surgery of metastases［J］.Ann Surg，2009，249（3）：420－425.

［9］ Van Cutsem E，K?hne CH，Hitre E，et al.Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer［J］.N Engl J Med，2009，360（14）：1408－1417.

［10］Folprecht G，Gruenberger T，Bechstein WO，et al.Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab：the CELIM randomised phase 2trial［J］.Lancet Oncol，2010，11（1）：38－47.

［11］Di Nicolantonio F，Martini M，Molinari F，et al.Wild－type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer［J］.J Clin Oncol，2008，26（35）：5705－5712.

［12］Masi G，Loupakis F，Salvatore L，et al.Bevacizumab with FOLFOXIRI（irinotecan，oxaliplatin，fluorouracil，and folinate）as first－line treatment for metastatic colorectal cancer：aphase 2trial［J］.Lancet Oncol，2010，11（9）：845－852.

［13］Tamandl D，Gruenberger B，Klinger M，et al.Liver resection remains a safe procedure after neoadjuvant chemotherapy including bevacizumab：a case－controlled study［J］.Ann Surg，2010，252（1）：124－130.

［14］Ribero D，Wang H，Donadon M，et al.Bevacizumab improves pathologic response and protects against hepatic injury in patients treated with oxaliplatin－based chemotherapy for colorectal liver metastases［J］.Cancer，2007，110（12）：2761－2767.

［15］Mahfud M，Breitenstein S，El－Badry AM，et al.Impact of preoperative bevacizumab on complications after resection of colorectal liver metastases：case－matched control study［J］.World J Surg，2010，34（1）：92－100.

［16］Hecht JR，Mitchell E，Chidiac T，et al.A randomized phaseⅢB trial of chemotherapy，bevacizumab，and panitumumab compared with chemotherapy and bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer［J］.J Clin Oncol，2009，27（5）：672－680.

［17］Tol J，Koopman M，Cats A，et al.Chemotherapy，bevacizumab，and cetuximab in metastatic colorectal cancer［J］.N Engl J Med，2009，360（6）：563－572.

［18］Wang CC，Li J.An update on chemotherapy of colorectal liver metastases［J］.World J Gastroenterol，2012，18（1）：25－33.

［19］Power DG，Kemeny NE.The role of floxuridine in metastatic liver diseas［J］.Mol Cancer Ther，2009，8（5）：1015－1025.

［20］Wagman LD，Byun TE.Managing colorectal cancer liver metastases［J］.Oncology（Williston Park），2009，23（12）：1063－1071.

［21］Ducreux M，Ychou M，Laplanche A，et al.Hepatic arterial oxaliplatin infusion plus intravenous chemotherapy in colorectal cancer with inoperable hepatic metastases：a trial of the gastrointestinal group of the Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer［J］.J Clin Oncol，2005，23（22）：4881－4887.

［22］Boige V，Malka D，Elias D，et al.Hepatic arterial infusion of oxaliplatin and intravenous LV5FU2in unresectable liver metastases from colorectal cancer after systemic chemotherapy failure［J］.Ann Surg Oncol，2008，15（1）：219－226.

［23］Kemeny NE，Melendez FD，Capanu M，et al.Conversion to resectability using hepatic artery infusion plus systemic chemotherapy for the treatment of unresectable liver metastases from colorectal carcinoma［J］.J Clin Oncol，2009，27（21）：3465－3471.

［24］Coimbra FJ，Pires TC，Costa Junior WL，et al.Advances in the surgical treatment of colorectal liver metastases［J］.Rev Assoc Med Bras，2011，57（2）：220－227.

［25］Kokudo N，Tada K，Seki M，et al.Proliferative activity of intrahepatic colorectal metastases after preoperative hemihepatic portal vein embolization［J］.Hepatology，2001，34（2）：267－272.

［26］Aussilhou B，Lesurtel M，Sauvanet A，et al.Right portal vein ligation is as efficient as portal vein embolization to induce hypertrophy of the left liver remnant［J］.J Gastrointest Surg，2008，12（2）：297－303.

［27］Schnitzbauer AA，Lang SA，Goessmann H，et al.Right portal vein ligation combined with in situ splitting induces rapid left lateral liver lobe hypertrophy enabling 2－staged extended right hepatic resection in small－for－size settings［J］.Ann Surg，2012，255（3）：405－414.

［28］de Santiba?es E，Alvarez FA，Ardiles V.How to avoid postoperative liver failure：a novel method［J］.World J Surg，2012，36（1）：125－128.

［29］Di Stefano DR，de Baere T，Denys A，et al.Preoperative percutaneous portal vein embolization：evaluation of adverse events in 188patients［J］.Radiology，2005，234（2）：625－630.

［30］Adam R，Laurent A，Azoulay D，et al.Two－stage hepatectomy：A planned strategy to treat irresectable liver tumors［J］.Ann Surg，2000，232（6）：777－785.

［31］Sharma S，Camci C，Jabbour N.Management of hepatic metastasis from colorectal cancers：an update［J］.J Hepatobiliary Pancreat Surg，2008，15（6）：570－580.

［32］Popescu I，Alexandrescu S，Croitoru A，et al.Strategies to convert to resectability the initially unresectable colorectal liver metastases［J］.Hepatogastroenterology，2009，56（91／92）：739－744.

［33］Jaeck D，Oussoultzoglou E，Rosso E，et al.A two－stage hepatectomy procedure combined with portal vein embolization to achieve curative resection for initially unresectable multiple and bilobar colorectal liver metastases［J］.Ann Surg，2004，240（6）：1037－1051.

［34］Hur H，Ko YT，Min BS，et al.Comparative study of resection and radiofrequency ablation in the treatment of solitary colorectal liver metastases［J］.Am J Surg，2009，197（6）：728－736.

［35］Veltri A，Sacchetto P，Tosetti I，et al.Radiofrequency ablation of colorectal liver metastases：small size favorably predicts technique effectiveness and survival［J］.Cardiovasc Interven Radiol，2008，31（5）：948－956.

［36］Abdalla EK，Vauthey JN，Ellis LM，et al.Recurrence and outcomes following hepatic resection，radiofrequency ablation，and combined resection／ablation for colorectal liver metastases［J］.Ann Surg，2004，239（6）：818－827.

［37］Mentha G，Roth AD，Terraz S，et al.'Liver first'approach in the treatment of colorectal cancer with synchronous liver metastases［J］.Dig Surg，2009，25（6）：430－435.

［38］Oldhafer KJ，Stavrou GA，Prause G，et al.How to operate a liver tumor you cannot see［J］.Langenbecks Arch Surg，2009，394（3）：489－494.

［39］Benoist S，Brouquet A，Penna C，et al.Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy：does it mean cure？［J］.J Clin Oncol，2006，24（24）：3939－3945.

［40］Elias D，Goere D，Boige V，et al.Outcome of posthepatectomy－missing colorectal liver metastases after complete response to chemotherapy：impact of adjuvant intra－arterial hepatic oxaliplatin［J］.Ann Surg Oncol，2007，14（11）：3188－3194.