創(chuàng)傷大量輸血治療方案的研究進(jìn)展

王吉文，王 連，張 茂

輸血是創(chuàng)傷救治中的重要措施，包括輸注紅細(xì)胞 (RBC)、新鮮冰凍血漿(FFP)、血小板及其他血制品。其中RBC可以恢復(fù)機(jī)體的攜氧能力，F(xiàn)FP和血小板能糾正凝血功能障礙，有助于傷口止血。嚴(yán)重創(chuàng)傷大出血的患者往往需要大量輸血(massive transfusion)，針對(duì)此類患者許多學(xué)者建議制定規(guī)范化的流程來指導(dǎo)輸血及相關(guān)的治療，稱為大量輸血治療方案(massive transfusion protocol，MTP)［1］。本文綜述了目前MTP的實(shí)施狀況和存在問題。

1 實(shí)施MTP的目的

創(chuàng)傷患者中有9%需要輸注血液制品，嚴(yán)重創(chuàng)傷者輸血的概率更高、總量更多［2］。一般將24h內(nèi)需要輸注10單位以上濃縮紅細(xì)胞定義為大量輸血［1］。雖然接受大量輸血的創(chuàng)傷患者生存率較前有所改善，但總體生存率仍僅為60%［2］。近10年來大量研究表明嚴(yán)重創(chuàng)傷容易并發(fā)凝血功能障礙，稱為創(chuàng)傷性凝血病(coagulopathy of trauma)，其顯著增加嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的病死率［3］。因此，早期糾正凝血病在創(chuàng)傷復(fù)蘇中至關(guān)重要［4］。對(duì)于嚴(yán)重創(chuàng)傷的活動(dòng)性出血，在積極手術(shù)止血的同時(shí)，應(yīng)盡早使用血液制品以補(bǔ)充凝血因子和血小板［5-6］。但以往大部分的復(fù)蘇策略始于單純使用濃縮RBC和晶體液，只是在輸注一定數(shù)量RBC后才開始補(bǔ)充FFP、血小板和冷沉淀等凝血底物，不能有效地糾正凝血功能障礙［1］。另外，輸血相關(guān)的并發(fā)癥也不容忽視，包括低體溫、酸堿失衡、電解質(zhì)紊亂、枸櫞酸鹽中毒以及傳播HIV、肝炎病毒等血源性疾病。輸血相關(guān)的急性肺損傷(transfusion-related acute lung injury，TRALI)也越來越受到關(guān)注，研究表明每輸注5 000單位濃縮RBC或2 000單位FFP或400單位血小板就可能發(fā)生1例TRALI［7］。此外，大量輸血會(huì)抑制機(jī)體免疫功能，增加感染和多器官功能衰竭的發(fā)生率，與患者的不良預(yù)后相關(guān)［8］。

MTP的提出正是基于上述問題，其目的在于減少血液制品輸注量、提高輸注效率、早期糾正創(chuàng)傷性凝血病和減少輸血并發(fā)癥。

2 MTP的啟動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)

3% ～4%的創(chuàng)傷患者需要接受大量輸血［2］，MTP正是適用于這些伴有活動(dòng)性出血的嚴(yán)重創(chuàng)傷患者。但目前各創(chuàng)傷中心尚無客觀而統(tǒng)一的MTP啟動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)，一般是由臨床醫(yī)生作出判斷。初步的經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，需急診手術(shù)、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者是 MTP 潛在的獲益人群［3］。Como等［2］回顧了5 645名創(chuàng)傷患者的資料，發(fā)現(xiàn)損傷嚴(yán)重者的輸血需求明顯增高;接受輸血的患者中有30%早期輸注的濃縮RBC＞10單位，其平均損傷嚴(yán)重度評(píng)分(ISS)為32，而輸注10單位以下者平均ISS值為21;并發(fā)現(xiàn)多處損傷和腹部、骨盆或四肢簡化創(chuàng)傷評(píng)分(AIS)＞4的創(chuàng)傷患者接受大量輸血的概率增高。Larson等［9］針對(duì)美軍戰(zhàn)斗傷員數(shù)據(jù)庫的研究證實(shí)，與腦外傷相比，對(duì)于有軀干及四肢損傷的患者，決策者啟動(dòng)MTP的可能性更大。這同樣說明了臨床醫(yī)生作出MTP的決策更依賴于經(jīng)驗(yàn)，而不是客觀指標(biāo)。Fox等［10］對(duì)四肢血管嚴(yán)重?fù)p傷、動(dòng)脈搏動(dòng)消失的戰(zhàn)地傷員術(shù)前實(shí)施MTP，結(jié)果使血管修復(fù)的手術(shù)時(shí)機(jī)延長，并且術(shù)后的血管再通情況良好。因此，致命性血管損傷的患者可能也是MTP的適用對(duì)象。

有學(xué)者提出可以使用評(píng)分系統(tǒng)來預(yù)測傷員是否需要接受大量輸血，目前有創(chuàng)傷相關(guān)的嚴(yán)重出血(trauma-associated severe hemorrhage，TASH)評(píng)分和McLaughlin評(píng)分2種，雖然準(zhǔn)確率較高，但需要參照實(shí)驗(yàn)室結(jié)果且計(jì)算過程繁瑣［11-12］。為快速簡便地識(shí)別需要實(shí)施MTP的嚴(yán)重創(chuàng)傷患者，Nunez等［13］設(shè)計(jì)了 ABC(assessment of blood consumption)評(píng)分，包括損傷機(jī)制是否為穿透傷，收縮壓是否＜90mmHg、心率是否＞120次/min、創(chuàng)傷的重點(diǎn)超聲評(píng)估(focused assessment for the sonography of trauma，F(xiàn)AST)結(jié)果是否陽性4項(xiàng)，根據(jù)每項(xiàng)有無分別記為1或0，4項(xiàng)結(jié)果相加得出ABC評(píng)分，如評(píng)分≥2認(rèn)為需要大量輸血。多中心研究證實(shí)ABC評(píng)分是預(yù)測入院早期的患者是否需要大量輸血的有效方法，但對(duì)于住院時(shí)間較長患者是否需要接受大量輸血的預(yù)測效果還有待于進(jìn)一步的研究［14］。

3 MTP的內(nèi)容

MTP是以標(biāo)準(zhǔn)流程的形式指導(dǎo)大出血和創(chuàng)傷性凝血病的治療，涉及濃縮RBC、FFP、血小板和冷沉淀輸注以及重組Ⅶ因子(rFⅦa)的使用時(shí)機(jī)、劑量等。具體實(shí)施時(shí)強(qiáng)調(diào)團(tuán)隊(duì)精神，需要?jiǎng)?chuàng)傷外科、急診科、血庫、檢驗(yàn)科和麻醉科等諸多部門的通力協(xié)作。由急診創(chuàng)傷醫(yī)生根據(jù)患者情況決定啟動(dòng)或終止MTP，并與血庫人員保持密切聯(lián)系，反饋患者病情，告知血庫下一步用血方案，使血制品的分離制備工作具有預(yù)見性，以確保血制品順利輸注，減少血制品浪費(fèi)，提高創(chuàng)傷中心和血庫之間臨床信息交流和血制品周轉(zhuǎn)的效率。

目前尚沒有學(xué)術(shù)組織或機(jī)構(gòu)頒布統(tǒng)一的MTP，而是由各醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)自身?xiàng)l件單獨(dú)制定［1，3，14-17，］，但都體現(xiàn)了下列共同的原則:(1)輸注RBC時(shí)強(qiáng)調(diào)ABO血型相容即可，無需交叉配血。通常患者到達(dá)急診室后，從抽取血樣本進(jìn)行血型鑒定和交叉配血、到根據(jù)結(jié)果輸注RBC和FFP大約需要40min，這對(duì)致命性大出血的創(chuàng)傷患者而言顯然不合適。因此，MTP強(qiáng)調(diào)可以搶先輸注O型或者ABO血型相容的RBC 4～8單位［15-16］。如果輸血量＞RBC 4單位/h或輸血量已大于自身血容量，可以不經(jīng)過交叉配血而直接使用O型或ABO相容的 RBC［17］。(2)血液制品的提供由被動(dòng)的“補(bǔ)救”模式轉(zhuǎn)為主動(dòng)的“積極”模式。要求創(chuàng)傷復(fù)蘇室中常規(guī)存有4～12單位未交叉配血的O型RBC，隨時(shí)供臨床緊急應(yīng)用?？紤]到可能收治妊娠的創(chuàng)傷患者，因此其中2～4個(gè)單位須為O型Rh陰性。該預(yù)存RBC主要用于交叉配血之前的緊急輸注。(3)血庫以組合的形式供給血液制品。通常血庫每輪提供的血液制品組合有以下幾種:6單位RBC+4單位FFP、5單位RBC+2單位FFP、10單位 RBC+10單位FFP、10 單位 RBC+8 單位 FFP［3，14-16］。在兩輪之間根據(jù)具體情況補(bǔ)充血小板和(或)冷沉淀。每完成一輪輸送組合，血庫都要聯(lián)系創(chuàng)傷醫(yī)生是否準(zhǔn)備下一輪組合。(4)復(fù)蘇液體輸注的順序和比例。一般是按照晶體、RBC、FFP、血小板、冷沉淀的順序進(jìn)行。交替輸注RBC和FFP，在兩者都已輸注10單位以后，再輸注6～11單位血小板。MTP要求在輸注20單位以上RBC后，盡量使已輸注的RBC、FFP、血小板比例達(dá)到1:1:1［1］。(5)輸血的同時(shí)監(jiān)測凝血功能。但常規(guī)的凝血功能測定需要30～40min，對(duì)于正在出血的患者，凝血功能數(shù)據(jù)并不能真實(shí)反映當(dāng)前的凝血狀態(tài)。而MTP以預(yù)定比例輸注血制品，能避免根據(jù)不精確的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果而作出不當(dāng)?shù)臎Q策。

已有MTP包含的血制品輸注目標(biāo)為:(1)RBC:受傷后最初24h內(nèi)應(yīng)輸注RBC盡量維持血紅蛋白(Hb)＞100g/L［1］。有研究顯示，對(duì)重度顱腦外傷的患者來說，Hb＜90g/L會(huì)增加病死率［18］。(2)FFP:強(qiáng)調(diào)在輸注RBC的同時(shí)補(bǔ)充足夠的FFP。FFP和RBC的比例一般為4單位FFP/6～8單位RBC，如果出血明顯可將FFP/RBC提高到6～8單位FFP/8單位RBC。一旦凝血酶原時(shí)間(PT)和部分凝血活酶時(shí)間(APTT)＞1.5倍正常值，應(yīng)立即輸注4單位FFP進(jìn)行糾正并復(fù)查。(3)血小板:保證血小板計(jì)數(shù)＞50×109/L。在輸注10單位RBC后補(bǔ)充血小板，建議輸注劑量為1單位/7kg體重［1，19］。(4)冷沉淀:冷沉淀含有纖維蛋白原、FⅧ及FⅩⅢ等凝血因子和血管性血友病因子(vWF)。輸注18～20單位RBC后應(yīng)檢查纖維蛋白原水平，如果低于1g/L，給予10單位的冷沉淀。如果治療過程中出血表現(xiàn)仍明顯，也可以使用冷沉淀。(5)纖維蛋白原:一般在患者纖維蛋白原低于1～2g/L時(shí)輸注纖維蛋白原。(6)rFⅦa:如果常規(guī)治療(輸注10單位RBC、8單位FFP、8單位血小板和10單位冷沉淀)后還存在明顯出血傾向和凝血功能紊亂，可以考慮使用rFⅦa，劑量為 60 ～100μg/kg［15，19］。

一旦出血控制、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，應(yīng)通知血庫終止MTP，下一步重點(diǎn)就是監(jiān)測并維持血液系統(tǒng)的穩(wěn)定。建議在出血控制后的12h內(nèi)每6h、然后每12h復(fù)查實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，結(jié)合臨床表現(xiàn)來指導(dǎo)輸血治療。如果存在滲血，應(yīng)輸注FFP使PT達(dá)到正常值1.5倍以內(nèi)，并維持血小板計(jì)數(shù)＞50×109/L。出血控制后的24h內(nèi)建議維持Hb＞10g/dL，隨后結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)采取嚴(yán)格的輸血指征(維持Hb在70～90g/L)［1］。

4 MTP的實(shí)施效果

2005年Malone等［1］進(jìn)行的調(diào)查表明，只有北美、歐洲等少數(shù)幾個(gè)大學(xué)附屬醫(yī)院和醫(yī)療中心制定了MTP，接受調(diào)查的專家一致認(rèn)為嚴(yán)重創(chuàng)傷患者能從MTP中受益。2007年初Hoyt等［20］對(duì)歐洲、中東、美洲和亞太地區(qū)的80家創(chuàng)傷中心進(jìn)行問卷調(diào)查，結(jié)果表明盡管具體內(nèi)容存在差異，45%的機(jī)構(gòu)都結(jié)合自身特點(diǎn)制定了MTP來指導(dǎo)嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的輸血治療。

4.1 實(shí)施MTP能減少血制品使用總量，提高輸注效率。O’Keeffe等［16］發(fā)現(xiàn)實(shí)施MTP后，從醫(yī)囑下達(dá)到開始輸血的時(shí)間由原來的42min縮短到10～20min，RBC、FFP和血小板使用量較之前明顯減少。MTP啟動(dòng)后能確保在救治嚴(yán)重創(chuàng)傷患者時(shí)迅速、持續(xù)得到足夠的血制品。Cotton等［3］的研究表明，盡管MTP組患者術(shù)中血制品使用多于非MTP組，但24h內(nèi)RBC、FFP和血小板使用量明顯降低(分別為19.8單位vs18.8單位、12.4單位vs 9.9單位、6.8單位 vs 3.1單位)。由于血制品輸注總量減少，血庫的工作量也相應(yīng)減少。此外，雖然總住院費(fèi)用變化不大，但住院期間血制品的費(fèi)用減少了 1/5［16］。

4.2 實(shí)施MTP可減輕創(chuàng)傷性凝血病的嚴(yán)重程度。復(fù)蘇時(shí)大量使用晶體液會(huì)造成循環(huán)衰竭、腹腔間隔室綜合征、炎性介質(zhì)釋放和凝血功能紊亂等并發(fā)癥［3］。大量晶體液復(fù)蘇往往造成臨床上顯著的“稀釋性”凝血功能紊亂和血小板功能障礙。Cotton等［3］實(shí)施MTP后術(shù)中輸注的晶體液從以前的6.7L減少到4.9L。MTP強(qiáng)調(diào)合理輸注血制品，避免應(yīng)用大量晶體液進(jìn)行復(fù)蘇，降低了凝血功能紊亂的風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，以預(yù)定比例輸注FFP、血小板和RBC能降低創(chuàng)傷相關(guān)的凝血功能紊亂的嚴(yán)重程度［21］。

4.3 MTP能降低臟器功能衰竭發(fā)生率、改善嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的生存率。以MTP指導(dǎo)輸血治療的患者嚴(yán)重全身感染、感染性休克和呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的發(fā)生率減少了50%以上，單個(gè)臟器功能衰竭和多器官功能衰竭的發(fā)生率也相應(yīng)減少，對(duì)損傷嚴(yán)重程度及總體輸血量進(jìn)行調(diào)整后，多器官功能衰竭發(fā)生率降低了80%，MTP組患者原發(fā)性腹壁切口裂開的發(fā)生率也降低了80%［22］。這些預(yù)后改善的主要原因可能是血制品輸注總量明顯減少。另外，早期糾正凝血功能紊亂和休克也是器官衰竭發(fā)生率降低的原因。Cotton等［3］的研究在早期積極合理輸注血制品，MTP組患者病死率顯著低于未實(shí)施MTP組(51.1%vs 65.8%，P=0.03)，對(duì)年齡、性別、損傷機(jī)制、創(chuàng)傷相關(guān)的嚴(yán)重程度評(píng)分和血制品使用量等因素進(jìn)行調(diào)整后，降低病死率的效應(yīng)依然很明顯。

4.4 MTP可能會(huì)減少輸血相關(guān)的并發(fā)癥。有研究顯示，即使是在非大量輸血的情況下，血液輸注能夠增加創(chuàng)傷患者多種并發(fā)癥，特別是急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，此外還有多臟器功能衰竭、肺炎以及敗血癥等［8］。雖然尚缺乏大樣本的臨床研究，但因?yàn)镸TP減少總體血制品使用量，理論上將會(huì)降低上述輸血相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病率和嚴(yán)重程度［3，16］。盡管有研究報(bào)道美伊戰(zhàn)爭中使用rFⅦa后血栓性并發(fā)癥明顯增高［23］，但是未發(fā)現(xiàn)實(shí)施MTP會(huì)增加患者血栓性并發(fā)癥的發(fā)生率(對(duì)照組0.8%vs MTP 組 1.1%，P=0.53)［16］。

5 問題與展望

盡管實(shí)施MTP能夠有效糾正創(chuàng)傷性凝血病，提高輸血效率，減少血制品使用，降低嚴(yán)重創(chuàng)傷患者病死率;還有許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)尚未實(shí)行，而且即使在實(shí)施MTP的醫(yī)療機(jī)構(gòu)之間，針對(duì)低體溫、酸中毒、血液制品以及輔助治療應(yīng)該還有區(qū)域性和機(jī)構(gòu)間的差異，所以亟須制定凝血病的統(tǒng)一診療標(biāo)準(zhǔn)來指導(dǎo)臨床［20］。其次，雖然當(dāng)前的MTP都強(qiáng)調(diào)了適當(dāng)提高FFP:RBC以及血小板:RBC的輸注比例，但程度還不一致。因?yàn)槿鄙匐S機(jī)對(duì)照研究，血液制品的最佳比例或輸注模式、重組Ⅶ因子、抗纖溶藥物等的應(yīng)用仍然存在爭議［24］。另外，現(xiàn)有MTP的理論基礎(chǔ)均來源于早期得以生存的患者，對(duì)于到達(dá)創(chuàng)傷中心后數(shù)小時(shí)內(nèi)死亡的患者來說，如何實(shí)施MTP以及MTP能否改善其生存率尚不清楚。最近有研究顯示輸入儲(chǔ)存時(shí)間過長的紅細(xì)胞會(huì)增加受血者的病死率［25］。前者可能與NO下降引起的血管床損傷有關(guān)［26］，或者是由于在保存過程中2，3-二磷酸甘油酸減少和RBC變形能力喪失等原因?qū)е翿BC的攜氧能力和氧釋放能力下降［24］。因此，有必要進(jìn)一步探討RBC代用品［27］和自體血回輸?shù)燃夹g(shù)在創(chuàng)傷患者中的應(yīng)用價(jià)值。

總之，嚴(yán)重創(chuàng)傷大出血的患者往往需要大量輸血，實(shí)施MTP能夠提高血液制品使用效率、減少輸血相關(guān)的并發(fā)癥、有效糾正創(chuàng)傷性凝血病和改善嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的生存率。各醫(yī)療單位應(yīng)該根據(jù)自身?xiàng)l件制定和實(shí)施MTP，但具體內(nèi)容還有待進(jìn)一步的研究和完善。

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