心房顫動(dòng)抗凝治療及其臨床應(yīng)用進(jìn)展

蔣周芩 綜述，舒茂琴 審校

（第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400038）

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床上最常見且治療費(fèi)用昂貴的慢性心律失常，是缺血性腦卒中的一項(xiàng)重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。非瓣膜病性房顫患者腦卒中的年發(fā)生率為4.5%，而既往有腦卒中或一過性缺血事件發(fā)作者年復(fù)發(fā)率大于12%，是房顫患者死亡的最主要原因［1］。華法林雖然能降低房顫患者缺血性腦卒中的發(fā)生率，但它需要頻繁監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間（PT）、調(diào)整劑量，并受到藥物食物等的影響，使其在臨床工作中僅50%左右患者能真正獲益［2］。隨著直接Xa因子抑制劑（利伐沙班，阿哌沙班）及直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群）等新型口服抗凝抗劑（OAC）的出現(xiàn)，一些大型的隨機(jī)－對(duì)照試驗(yàn)證明新型OAC可作為非瓣膜病性房顫抗凝治療的另一個(gè)重要選擇。

1 華法林在房顫中的應(yīng)用

華法林是香豆素類抗凝劑的一種，在體內(nèi)通過抑制維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ發(fā)揮作用，這些凝血因子主要在肝臟內(nèi)生成并通過細(xì)胞色素P450代謝。食物、飲酒、藥物和遺傳因素均可影響其作用。由于其治療窗窄，劑量控制不好會(huì)增加血栓形成和出血事件的風(fēng)險(xiǎn)［3］。

Meta分析顯示：與安慰劑相比，合適劑量的華法林可使缺血性腦卒中的發(fā)生率降低67%，病死率降低26%［4］。與口服阿司匹林和阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)用的患者相比，華法林可分別降低缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)52%和40%。但是華法林的有效性和安全性與維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）2～3的有效血藥濃度有密切關(guān)系。有效血藥濃度范圍達(dá)到70%～80%才能最大程度的獲益，但這在臨床實(shí)踐中很難達(dá)到［3］。因此新型OAC的研發(fā)尤為重要。

2 卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

平衡卒中和出血風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于優(yōu)化房顫患者血栓預(yù)防的治療具有重要的指導(dǎo)意義。在房顫卒中和血栓栓塞危險(xiǎn)分層方面，目前有多種指南。2006年，美國心臟病學(xué)會(huì)／美國心臟學(xué)會(huì)／歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ACC／AHA／ESC）頒布的房顫指南中就已推薦使用CHADS2評(píng)分系統(tǒng)，分?jǐn)?shù)越高卒中風(fēng)險(xiǎn)、主要心血管事件（死亡、心肌梗死）的風(fēng)險(xiǎn)越高［5］。而2012年ESC指南推薦新的評(píng)分系統(tǒng)——CHA2DS2－VASC評(píng)分［6］，這兩種評(píng)分方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，前者簡單實(shí)用、便于記憶，適用于非專業(yè)人員，但沒有包括所有公認(rèn)的卒中危險(xiǎn)因素，2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)推薦這個(gè)評(píng)分系統(tǒng)。而后者包括的危險(xiǎn)因素更完善、可以識(shí)別真正低風(fēng)險(xiǎn)的卒中且具有更高的血栓栓塞的預(yù)測(cè)價(jià)值［6］。但評(píng)分過于復(fù)雜，實(shí)用性不如前者。CHA2DS2－VASC評(píng)分大于或等于2分，應(yīng)口服抗凝劑；CHA2DS2－VASC評(píng)分＝1分，口服抗凝劑或阿司匹林，推薦口服抗凝劑；評(píng)分＝0分，服用阿司匹林或不抗凝，推薦都不用。但是對(duì)于年齡小于65歲的孤立性女性房顫患者，雖然CHA2DS2－VASC評(píng)分＝1分，但不需要抗凝，因?yàn)橛醒芯刻崾灸挲g小于65歲的孤立性房顫患者，無論男女，卒中風(fēng)險(xiǎn)都很低［7］。上述抗栓方案明顯擴(kuò)大了房顫患者服用抗凝劑的指征，阿司匹林的地位被進(jìn)一步削弱。僅當(dāng)患者拒絕使用任何OAC時(shí)，才考慮給予抗血小板療法，阿司匹林＋氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療優(yōu)于阿司匹林［6］，但雙聯(lián)療法出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林相當(dāng)。

另外，HAS－BLED評(píng)分系統(tǒng)用于評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)，它比其他的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具更簡易且更具有預(yù)見性［8］。評(píng)分越高提示出血風(fēng)險(xiǎn)、血栓栓塞或卒中的風(fēng)險(xiǎn)越高。HAS－BLED≥3分為高危者，應(yīng)規(guī)律復(fù)診；HAS－BLED評(píng)分高不能作為停用OAC的原因，而應(yīng)及時(shí)糾正未被控制的危險(xiǎn)因素［6］。此種評(píng)分系統(tǒng)的不足之處在于：高血壓，肝、腎功能，嗜酒程度，服用藥物種類存在差異時(shí)，HAS－BLED評(píng)分相同，但出血的風(fēng)險(xiǎn)未必真正的一致。

3 新型口服抗凝劑

大多數(shù)的新型OAC是人工合成的小分子物質(zhì)，通過作用于特定的凝血途徑，直接抑制特定的凝血因子。新型OAC包括：（1）直接Ⅹa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班）；（2）直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群）。這些藥物起效迅速，有穩(wěn)定、劑量相關(guān)的抗凝效果且食物、藥物之間的相互作用小，因此不需要定期監(jiān)測(cè)凝血功能［9］。

3.1 利伐沙班 利伐沙班是一種生物利用度達(dá)到80%的直接Ⅹa因子抑制劑［10］。口服3h后達(dá)到血藥峰濃度［10］。該藥半衰期為9～13h，它對(duì)Ⅹa因子的作用需在24h后才消除，因此每天只需服藥1次［11］。主要通過兩種途徑清除：約2／3藥物通過腎臟，約1／3通過肝臟［10］。通過腎臟清除是利伐沙班重要的清除方式，因此肌酐清除率小于30mL／min的患者應(yīng)該禁用［11］。利伐沙班肝臟代謝部分通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)進(jìn)行，它對(duì)細(xì)胞色素P450系統(tǒng)、膜轉(zhuǎn)運(yùn)P－糖蛋白（P－gp）系統(tǒng)同時(shí)具有很強(qiáng)的抑制作用。而唑類抗真菌藥物（如伏立康唑）、大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物（如克拉霉素）、蛋白酶抑制劑（如利托那韋）也具有此種特性，因此利伐沙班與上述藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)注意調(diào)整劑量［14－15］。

有研究表明，利伐沙班在預(yù)防房顫患者卒中或全身性栓塞的作用與調(diào)整劑量的華法林相當(dāng)，嚴(yán)重出血、臨床相關(guān)的非嚴(yán)重出血事件的發(fā)生率兩者相似［12］。但是腦出血的發(fā)生率利伐沙班組遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于調(diào)整劑量的華法林組。新近研究表明，有無中風(fēng)或TIA病史并不影響利伐沙班的有效性和安全性。上述結(jié)果支持利伐沙班替代華法林用于預(yù)防房顫患者中風(fēng)的首發(fā)和復(fù)發(fā)［13］。

3.2 阿哌沙班 阿哌沙班生物利用度為60%，不需要生物轉(zhuǎn)化為活性形式［10］。口服3h內(nèi)可以達(dá)到血藥峰濃度。半衰期為12h，因此服用固定劑量的阿哌沙班需要每天服用2次［14－15］。阿哌沙班的清除可通過多種途徑：腎臟、肝臟和腸道。腎臟清除占25%。肝臟清除也要通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)。由于阿哌沙班可以抑制這種生物轉(zhuǎn)化酶系統(tǒng)，因此它也可以像利伐沙班一樣改變其他藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)［14－15］。與利伐沙班不同的是，阿哌沙班不影響膜轉(zhuǎn)運(yùn)P－gp系統(tǒng)［10］。由于阿哌沙班通過腎臟清除只占25%，因此與利伐沙班相比，腎臟功能不好的患者應(yīng)優(yōu)先選擇阿哌沙班。

ARISTOTLE試驗(yàn)［14］表明：主要研究中風(fēng)或系統(tǒng)性栓塞的發(fā)生率，阿哌沙班不明顯低于華法林。全因死亡的發(fā)生率、嚴(yán)重的出血事件及腦出血的發(fā)生率，阿哌沙班明顯低于華法林。

3.3 達(dá)比加群 達(dá)比加群是達(dá)比加群酯口服后通過血清酯酶轉(zhuǎn)化而成［15］。它是強(qiáng)有力的直接凝血酶抑制劑（Ⅱa因子）。它的半衰期為12～17h，需要每天服用2次，80%通過腎臟清除。口服后2～3h內(nèi)可以達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿水平［16］。

有研究表明，達(dá)比加群酯110mg，口服2次／日對(duì)于卒中或系統(tǒng)性栓塞的預(yù)防效果與華法林相當(dāng)，但嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于華法林［15］。達(dá)比加群酯150mg，口服2次／日，可使卒中或系統(tǒng)性栓塞的發(fā)生率顯著低于華法林，嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)與華法林相似。提示兩種劑量的達(dá)比加群酯均是安全有效的抗凝藥物。

現(xiàn)今，新型OAC的推廣存在兩個(gè)問題：（1）新型OAC很難定期監(jiān)測(cè)抗凝效果，但是抗凝的監(jiān)測(cè)對(duì)于指導(dǎo)圍術(shù)期逆轉(zhuǎn)抗凝效果卻是十分有用［17］。有研究提示校正的凝血酶原時(shí)間和生色底物法測(cè)定Ⅹa因子水平可以用于監(jiān)測(cè)利伐沙班、阿哌沙班的抗凝效果［17］。蛇靜脈凝血時(shí)間法（ECT）、活化部分凝血酶時(shí)間（APTT）可以監(jiān)測(cè)達(dá)比加群的抗凝效果［18］。雖然這個(gè)結(jié)果很鼓舞人心，但至今對(duì)新型OAC的抗凝效果缺乏有效的監(jiān)測(cè)手段。使其在圍術(shù)期的應(yīng)用面臨巨大的挑戰(zhàn)［19］。（2）至今仍缺乏拮抗新型OAC抗凝效果的有效藥物。當(dāng)發(fā)生服藥過量或嚴(yán)重出血時(shí)，一些策略可能有用［20］：利伐沙班與阿哌沙班可以被活性炭、新鮮冰凍血漿（FFP）、凝血酶原復(fù)合體提純物（PCCs）、FⅦa拮抗；達(dá)比加群可以被活性炭或血液透析（藥物過量），PCCs或FⅦ（不能控制的出血）拮抗。由于95%的利伐沙班、阿哌沙班與循環(huán)中的蛋白相結(jié)合，因此它們不能通過血液透析的方法逆轉(zhuǎn)［21］。PCCs、Ⅶa因子重組體雖然可拮抗利伐沙班、阿哌沙班的抗凝效果，但是他們與血栓形成存在一定的關(guān)聯(lián)［22］，因此其安全性有待進(jìn)一步研究。

上述3種新型OAC已經(jīng)分別通過大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)與華法林進(jìn)行了對(duì)比，但尚未對(duì)這3種藥物直接進(jìn)行對(duì)比。Mantha等［23］基于 ROCKET AF、ARISTOTLE、RE－LY 研究，對(duì)3種藥物的有效性和安全性進(jìn)行間接對(duì)比發(fā)現(xiàn)阿哌沙班對(duì)卒中或系統(tǒng)性栓塞的預(yù)防效果好、出血風(fēng)險(xiǎn)低。但是ROCKET AF、ARISTOTLE與RE－LY入組與排除標(biāo)準(zhǔn)并不完全一致［17－20］，ROCKET AF的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)，且納入患者的風(fēng)險(xiǎn)更高。因此通過間接對(duì)比得出的結(jié)論并不可信，還需要更精密的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。

4 臨床應(yīng)用

（1）新型OAC與華法林相比具有與華法林相當(dāng)或更好的抗凝效果以及更高的安全性和更低的腦出血風(fēng)險(xiǎn)。但在臨床應(yīng)用中，還應(yīng)考慮病人間的個(gè)體差異，對(duì)藥物的耐受性及經(jīng)濟(jì)問題［9］。（2）CHA2DS2－VASC評(píng)分大于或等于2分的患者，在不考慮出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下，3種新型OAC的臨床獲益均高于華法林［6］。但是能很好控制INR的患者仍是華法林［24］。當(dāng)從華法林轉(zhuǎn)為服用新型OAC時(shí)，由于新型OAC能很快起效，因此在開始服用前INR應(yīng)降到2.0；但當(dāng)從新型OAC轉(zhuǎn)為華法林時(shí)，由于華法林在服用幾天后才能實(shí)現(xiàn)抗凝治療，因此應(yīng)根據(jù)腎臟功能決定交叉使用的時(shí)間［6］。（3）服用達(dá)比加群行選擇性電復(fù)律是安全的［25］，應(yīng)在行選擇性電復(fù)律前3周及之后至少4周服用。經(jīng)食道超聲引導(dǎo)下的電復(fù)律也應(yīng)遵循這樣的抗凝比率。至今仍無利伐沙班與阿哌沙班應(yīng)用于電復(fù)律的報(bào)道。（4）新型OAC與心血管風(fēng)險(xiǎn)：最新一項(xiàng) Meta分析表明，達(dá)比加群與心肌梗死或急性冠脈綜合征高度相關(guān)［26］。而低劑量的利伐沙班（2.5mg或5.0mg，2次／日）對(duì)冠脈事件有益［27］。阿哌沙班預(yù)防卒中的劑量（5mg 2次／日），再聯(lián)合使用阿司匹林、氯吡格雷不會(huì)降低心血管事件的發(fā)生率反而增加主要的出血風(fēng)險(xiǎn)［6］。2010年ESC指南認(rèn)為房顫合并穩(wěn)定的血管病變只需要服用抗凝劑，不需要聯(lián)合服用阿司匹林［6］。（5）根據(jù)ESC2012房顫抗凝治療指南［6］，接受任何新型OAC治療的患者，都推薦進(jìn)行腎功能基線和常規(guī)的每年1次評(píng)估（使用血清肌酐清除率：CrCl），其中，對(duì)于中度腎功能不全（CrCl 30～49 mL／min）的患者，其頻率應(yīng)增加為每年2～3次。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較高或中度腎功能不全的患者，達(dá)比加群獲得了更高的證據(jù)級(jí)別推薦。不推薦達(dá)比加群、利伐沙班和阿哌沙班用于重度腎功能不全的患者（CrCl＜30mL／min）。由于對(duì)于OAC的研究排除了重度腎功能不全的患者，因此OAC是否可應(yīng)用于重度腎功能不全的患者需要進(jìn)一步研究。

5 總 結(jié)

上述3種新型OAC對(duì)卒中的預(yù)防作用不低于甚至優(yōu)于華法林。且都能明顯降低腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。但是他們的推廣還有許多實(shí)際問題，目前的研究數(shù)據(jù)尚存在缺陷。對(duì)于使用新型OAC在不同類型患者中進(jìn)行長期抗凝的有效性和安全性的研究尚待進(jìn)一步完善。但在不久的將來，新型OAC憑借其有效性、安全性、方便性等優(yōu)勢(shì)有可能成為非瓣膜性房顫抗凝治療的首選方案。

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