抗栓治療的血栓與出血風(fēng)險監(jiān)測＊

周芳燕 綜述，羅素新，高凌云 審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科 400016）

血栓栓塞癥包括血栓形成和血栓栓塞。有效的抗栓治療是防治血栓栓塞癥致殘、致死的重要手段?？顾ㄖ委煹闹饕l(fā)癥為出血，嚴(yán)重出血可危及患者生命。因此，綜合評估血栓與出血風(fēng)險，制定抗栓治療個體化方案，對血栓栓塞癥的防治至關(guān)重要。隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，許多學(xué)者總結(jié)了血栓形成的風(fēng)險評估模型（RAM）和出血的臨床預(yù)測規(guī)則（CPR）來權(quán)衡血栓形成風(fēng)險和出血風(fēng)險。與臨床危險因素相比，血栓與止血相關(guān)分子標(biāo)志物更直接地反映機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)的微觀狀態(tài)，能更好地預(yù)測血栓前狀態(tài)，有利于早期和針對性地進(jìn)行抗栓治療。綜合運(yùn)用臨床風(fēng)險評估模型和血栓與止血相關(guān)分子標(biāo)志物，有助于確定是否需要使用抗栓藥物以及抗栓藥物的種類、劑量和療程。

1 評估血栓形成風(fēng)險

1.1 血栓形成的風(fēng)險評估模型 靜脈血栓栓塞（VTE）的風(fēng)險評估模型較常用的有Rogers評分和Caprini評分［1］，心房纖顫患者血栓形成的風(fēng)險評估模型為CHA2DS2VASc評分［2］，肺栓塞（PE）的風(fēng)險評估模型較常用PESI半定量模式、Wells評分和修訂的日內(nèi)瓦評分（RGS）［3］。還有關(guān)于癌癥患者、妊娠、剖宮產(chǎn)后血栓形成的風(fēng)險評估模型［4－6］。

1.2 血栓前狀態(tài)的凝血功能檢測指標(biāo)［7］

1.2.1 血管內(nèi)皮細(xì)胞受損的分子標(biāo)志物 （1）血漿內(nèi)皮素1（ET－1），是評估心腦血管疾病患者療效及預(yù)后的可靠指標(biāo)。（2）血漿血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM），是內(nèi)皮細(xì)胞受損的分子標(biāo)志物之一。（3）血漿血管性假性血友病因子（vWF），為凝血Ⅷ因子的載體蛋白，主要由內(nèi)皮細(xì)胞合成［8］。

1.2.2 血小板活化的分子標(biāo)志物 （1）血漿β－血小板球蛋白和血小板第4因子，均為血小板α－顆粒特有的蛋白質(zhì)。（2）血小板α顆粒膜蛋白－140（GMP－140），又稱P－選擇素，血小板表面的P－選擇素含量更能真實(shí)地反映血小板在體內(nèi)的活化情況。（3）去二甲基－血栓烷 B2（DM－TXB2）與11－去氧－血栓烷B2（11－DH－TXB2），反映體內(nèi)血栓烷 A2（TXA2）的生成情況。

1.2.3 凝血酶生成增多的分子標(biāo)志物 （1）血漿纖維蛋白肽A（FPA），半衰期短，約3～5min，可反映即時狀態(tài)下凝血酶的生成和活性狀況。（2）血漿凝血酶原片段1＋2（F1＋2），是凝血酶原激活的特異的早期分子標(biāo)志物。

1.2.4 抗凝物減弱的分子標(biāo)志物 （1）血漿凝血酶·抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物（TAT）。（2）血漿蛋白C肽（PCP），為血漿蛋白C活化釋放出的小分子肽。

1.2.5 纖溶系統(tǒng)激活的分子標(biāo)志物 （1）纖維蛋白肽Bβ1－42和Bβ15－42，前者反映纖溶酶對纖維蛋白原的降解，見于原發(fā)性纖溶；后者反映纖溶酶對纖維蛋白的降解，見于繼發(fā)性纖溶。（2）組織纖溶酶原激活物（t－PA）／纖溶酶原活化劑抑制物（PAI）比值。（3）D－二聚體（DD），是交聯(lián)纖維蛋白降解的一個特征性產(chǎn)物。

2 評估出血風(fēng)險

2.1 出血的臨床預(yù)測規(guī)則 口服抗凝藥常用 HAS－BLED、HEMORR2HAGES、RIETE、mOBRI和IMPROVE［9］預(yù)測出血風(fēng)險，CRUSADE和MEHRAN用于急性冠狀動脈綜合征（ACS）抗栓和介入治療后出血風(fēng)險的評估［10］，SEDAN［11］和SITS［12］用于缺血性卒中溶栓治療后出血風(fēng)險的評估。

2.2 常用凝血試驗(yàn)項(xiàng)目［7］

2.2.1 血管壁和血小板異常 （1）出血時間（BT）；（2）血小板計(jì)數(shù)（PLT）；（3）血小板聚集試驗(yàn)（PAgT）；（4）流式細(xì)胞術(shù)。

2.2.2 凝血和纖溶異常 （1）活化部分凝血活酶時間（APTT），是較敏感而可靠的內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的篩選試驗(yàn)。（2）血漿凝血酶原時間（PT），外源性凝血系統(tǒng)的篩選試驗(yàn)，根據(jù)PT計(jì)算出的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）更為常用。（3）凝血因子檢測：內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的篩選試驗(yàn)異常，可進(jìn)一步檢測凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ促凝活性；外源性凝血系統(tǒng)的篩選試驗(yàn)異常，可進(jìn)一步檢測凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ促凝活性。

3 抗栓藥物的選擇及監(jiān)測

臨床上常用抗栓藥物主要分為：（1）抗凝藥物；（2）抗血小板藥物；（3）降纖藥物。根據(jù)抗栓藥物的作用機(jī)理，選擇相關(guān)性較好的監(jiān)測指標(biāo)指導(dǎo)藥物劑量的調(diào)整。

3.1 抗凝藥物

3.1.1 維生素K拮抗劑（VKA），影響維生素K依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及蛋白C和蛋白S分子的羧基化，以華法林最為常用。監(jiān)測指標(biāo)有：（1）INR，目標(biāo)值為2.5，治療范圍2.0～3.0。（2）有研究發(fā)現(xiàn)凝血因子Ⅱ、Ⅹ比Ⅶ、Ⅸ更好地反映維生素K拮抗劑的抗凝作用，建議使用新指標(biāo)Fiix－PT［13］。（3）華法林抗凝作用相關(guān)基因有CYP2C9、VKORC1和CYP4F2，在初次使用華法林時檢測上述基因有助于判斷華法林的初始劑量和INR的監(jiān)測頻率［14］。

3.1.2 凝血因子間接抑制劑。包括抗凝血酶（AT）介導(dǎo)的如普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）和SCH 530348，Ⅹa因子選擇性抑制劑如磺達(dá)肝癸鈉、艾卓肝素。

普通肝素：（1）監(jiān)測APTT達(dá)到正常對照值的1.5～2.5倍，有效治療范圍60～100s。（2）肝素濃度測定可排除對APTT測定有影響的因素，如血漿纖維蛋白原、凝血酶原和凝血因子Ⅶ水平降低等，準(zhǔn)確、全面地反映體內(nèi)血漿的肝素濃度。在APTT延長到正常對照值的1.5～2.5倍范圍內(nèi)，血漿肝素濃度為（0.2～0.4）U／mL（魚精蛋白滴度法）。（3）血小板計(jì)數(shù)（PLT）。肝素誘導(dǎo)的免疫性或血栓性血小板減少（HIT）是肝素治療最重要的并發(fā)癥之一，常發(fā)生于應(yīng)用肝素后2～14d。PLT低于50×109／L，需停用肝素或輸注單采血小板懸液，將血小板計(jì)數(shù)提高至80×109／L以上。（4）活化凝血時間（ACT），特別適用于監(jiān)測體外循環(huán)和血液透析時肝素的用量，參考值為74～125s，轉(zhuǎn)流期間維持在350～450s。（5）抗凝血酶活性（AT：A），正常值為80%～120%。AT：A＜70%提示肝素抗凝效果減低；AT：A＜50%提示肝素幾乎失去抗凝效果。應(yīng)用肝素的全過程，必須維持AT：A在80%以上，若AT：A＜70%，需及時補(bǔ)充血漿或使用抗凝血酶制劑。

低分子肝素：（1）抗因子Xa活性測定：因子Xa抑制試驗(yàn)快速、可靠、重復(fù)性好，是監(jiān)測低分子肝素的首選指標(biāo)。推薦對每日2次低分子肝素治療的患者，用藥4h后檢測，有效治療范圍維持在（0.5～1.1）U／mL，國內(nèi)以（0.4～0.7）U／mL為宜。（2）APTT維持在正常對照的1.5～2.5倍為宜。

SCH 530348是第1種口服長效凝血酶受體抑制劑，不干擾纖維蛋白的形成，對出血時間、PT及APTT無影響，不需實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測。

磺達(dá)肝癸鈉、艾卓肝素、依諾肝素等作用靶點(diǎn)單一，影響因素少，不需常規(guī)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測。對于腎功能衰竭、妊娠、高齡、肥胖或消瘦患者，可監(jiān)測PT、APTT和抗Ⅹa因子濃度。

3.1.3 凝血因子直接抑制劑。（1）Ⅹa因子直接抑制劑，如利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班、奧米沙班等。監(jiān)測指標(biāo)有PT、APTT和抗Ⅹa因子濃度［15］。（2）直接凝血酶抑制劑，包括重組水蛭素、來匹盧定、比伐盧定、阿加曲班、達(dá)比加群酯等。比較準(zhǔn)確的監(jiān)測方法有抗Ⅱa因子濃度檢測、ACT及使用血栓彈力圖（TEG）儀器進(jìn)行蛇靜脈酶凝結(jié)時間法（ECT）［16］測定。

3.2 抗血小板藥物 抗血小板藥物包括：（1）環(huán)氧化酶抑制劑，代表藥為阿司匹林。（2）腺苷再攝取抑制劑，代表藥為雙嘧達(dá)莫。（3）二磷酸腺苷受體拮抗劑，如噻氯匹啶、氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷和坎格雷洛。（4）磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，代表藥為西洛他唑。（5）血小板膜糖蛋白GPⅡb／Ⅲa抑制劑，如替羅非班、阿昔單抗。（6）前列環(huán)素衍生物，如貝前列環(huán)素鈉片。

抗血小板治療需監(jiān)測PLT、PAgT和BT，使PLT降至正常對照的40%、PAgT降至正常對照的20%～30% 、BT延長為治療前的1.5倍為宜［17］。

3.3 降纖藥物 主要的作用靶點(diǎn)是纖維蛋白原，如蘄蛇酶、蚓激酶、巴曲酶等。臨床上常用纖維蛋白原（Fg）、PLT、APTT、PT、凝血酶時間（TT）作為監(jiān)測指標(biāo)，F(xiàn)g維持在（1.25～1.5）g／L，PLT維持在（50～60）×109／L，APTT、PT、TT分別維持在正常對照值的1.5～2.5倍、1.0～1.5倍和2.0～3.0倍。若Fg＜1.0g／L 或 PLT＜50×109／L，出血并發(fā)率明顯升高［7］。

此外，研究者還發(fā)現(xiàn)了一些抗栓藥物的新靶點(diǎn)，如血小板鈣庫操縱性鈣內(nèi)流（SOCE）的重要蛋白鈣傳感器基質(zhì)相互作用分子1（STIM1）和通道蛋白（Orai1），有望成為抗血小板治療的新靶點(diǎn)［18］。Ⅺ因子抑制劑、纖溶酶原激活抑制劑－1（PAI－1）抑制劑及活化的凝血酶激活的纖溶抑制劑（TAFIa）等抑制劑藥物也在研發(fā)中［19］。

綜上所述，結(jié)合臨床危險因素和血栓與止血相關(guān)分子標(biāo)志物，動態(tài)監(jiān)測血栓形成風(fēng)險和出血風(fēng)險，才能更好地保障抗栓治療的有效性和安全性。

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