百草枯中毒預(yù)后不良因素研究進(jìn)展

于永波，王少坤，逄 利 綜述，吳 揚 審校

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院急診科，吉林長春130021）

百草枯（parqauat，PQ）是目前廣泛使用除草劑，其中毒較多見，致死量小，無特效解毒劑。對其治療仍處于探索階段，因此，了解其預(yù)后相關(guān)因素可對臨床決策提供幫助。目前，國內(nèi)外對其中毒預(yù)后因素研究雖多但較為分散，現(xiàn)將近幾年相關(guān)文獻(xiàn)作一綜述。

1 服毒方式、就診時間、洗胃時間、嘔吐時間及次數(shù)與預(yù)后

PQ中毒方式常見有口服、皮膚接觸、吸入等，其中口服者較皮膚接觸及吸入者預(yù)后差，Lee等［1］納入602例急性PQ中毒患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)皮膚及吸入方式中毒者都存活。PQ口服吸收迅速，沒有特效解毒劑，早期就診徹底清除毒物是搶救成功的關(guān)鍵。對口服中毒者，就診時間及洗胃延遲是預(yù)后不良常見因素。另有研究者發(fā)現(xiàn)中毒死亡患者首次嘔吐時間明顯晚于存活組、嘔吐次數(shù)少于存活組［2］。

2 中毒量與預(yù)后

隨服毒劑量增加，死亡率增加。通常認(rèn)為口服PQ中毒的致死量為1～3g，一旦攝入量超過20mg／kg多數(shù)死亡，有時在臨床上準(zhǔn)確估計中毒量有一定難度，常通過PQ血漿及尿液濃度判斷中毒量。Liu等［3］對111例PQ中毒患者血、尿PQ濃度與預(yù)后做相關(guān)研究后發(fā)現(xiàn)生存組血漿中PQ濃度均小于或等于8.0μg／mL，尿液中PQ濃度均小于或等于276.0μg／mL。Gil等［4］通過高效液相色譜法分析了375例PQ中毒患者血中PQ濃度與預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)攝取PQ3h時血漿PQ濃度低2.64mg／mL者可存活；而高于3.44mg／mL者均死亡。血漿PQ濃度0.5～2.0h即可達(dá)到峰值，而后迅速分布到周圍組織，故中毒早期監(jiān)測其濃度意義更大。

3 器官、臟器損傷與預(yù)后

PQ中毒致多臟器衰竭（MODS）是預(yù)后不良表現(xiàn)，且臟器損害出現(xiàn)越早、損害數(shù)目越多、損害越嚴(yán)重，預(yù)后越差。

3.1 消化道損傷 PQ腐蝕性極強(qiáng)，易造成消化道損傷，表現(xiàn)為消化道燒灼感、口腔破潰、食道及胃黏膜糜爛潰瘍，嚴(yán)重時出現(xiàn)消化道出血、穿孔，是預(yù)后不良標(biāo)志?？谇粷兪浅Ｒ娕R床表現(xiàn)，出現(xiàn)較早，是預(yù)后不良常見臨床表現(xiàn)。胡海等［5］使用Cox比例風(fēng)險模型研究63例PQ中毒患者口腔潰瘍與預(yù)后關(guān)系，并將口腔潰瘍嚴(yán)重程度按發(fā)生數(shù)目及大小分級，結(jié)果顯示口腔潰瘍臨床分級與預(yù)后相關(guān)性較好，口腔潰瘍面積越大，預(yù)后越差，可作為早期評估PQ中毒預(yù)后的指標(biāo)。

3.2 肝臟損害與預(yù)后 肝功能出現(xiàn)損害是預(yù)后不良指標(biāo)，損害出現(xiàn)越早越嚴(yán)重者預(yù)后越差，臨床上常通過觀察患者黃疸出現(xiàn)時間、轉(zhuǎn)氨酶、清蛋白及膽紅素水平來評估患者中毒情況。Yang等［6］研究發(fā)現(xiàn)肝功能受損出現(xiàn)ALT及AST升高者，死亡率較高。膽紅素升高及白蛋白降低也標(biāo)志著預(yù)后不良，張興國等［7］研究發(fā)現(xiàn)PQ中毒死亡組總膽紅素及游離膽紅素明顯高于存活組，且中毒后第7、14天ALB明顯低于存活組。提示血清清蛋白（ALB）明顯下降者預(yù)后不良。

3.3 胰腺損害與預(yù)后 PQ中毒患者可有胰酶升高，有胰腺損害的患者預(yù)后不良。Gil等［8］發(fā)現(xiàn)患者血液中胰酶水平與血中PQ濃度呈正相關(guān)，患者腹部影像學(xué)可無胰腺炎表現(xiàn)，但胰酶仍升高，可能反映PQ對多系統(tǒng)及多器官的損害。

3.4 肺臟損害與預(yù)后 PQ具有嗜肺性，其中毒所致肺損傷是主要死亡原因，肺臟損傷程度與預(yù)后密切相關(guān)。黃林和葉敏［9］發(fā)現(xiàn)首診CT測量肺損傷范圍大于70%判定PQ中毒致死的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為100%、84.7%和85.5%。肺部損害征象較復(fù)雜并伴胸腔積液、縱隔氣腫、胸壁皮下氣腫等病變者預(yù)后更差。肺表面活性物質(zhì)（SP－A、SP－B、SP－D）為肺泡細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的磷脂－蛋白混合物，在防止肺泡塌陷、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并在肺部調(diào)節(jié)免疫、抗炎滅菌等方面都有重要作用，PQ損害肺部時血中SP－A、SP－B、SP－D濃度會增加，提示預(yù)后不良。

3.5 腎臟損害與預(yù)后 PQ可造成腎功能損害，而腎臟功能受損，PQ清除減少，延長了機(jī)體對PQ攝取時間，不僅增加AIL／ARDS、MODS的發(fā)生率，也加重肺間質(zhì)纖維化形成。PQ急性腎臟損害尿量減少不明顯，一般通過血尿素氮及肌酐值反應(yīng)。國內(nèi)陳雪峰等［10］研究發(fā)現(xiàn)，入院后24h血肌酐值和中毒預(yù)后有較好的依從性，陰性預(yù)測值為100%。也就是說入院后24h的血肌酐值只要正常，則患者的存活率可達(dá)到100%，由于樣本量較小，研究結(jié)果尚需臨床大樣本的進(jìn)一步研究確認(rèn)。若得到證實，可有較好的臨床推廣價值。

3.6 心臟損害損害與預(yù)后 PQ中毒心臟損害多反映在心肌酶譜的變化上，心肌酶升高越顯著預(yù)后越差。張金英等［11］研究137例PQ中毒患者，發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白Ⅰ水平與口服PQ的劑量、肌酸激酶同工酶（CK－MB）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）呈顯著正相關(guān)，死亡組明顯高于存活組。心臟損害可通過心電圖表現(xiàn)出來，何敏發(fā)現(xiàn)PQ中毒患者心電圖出現(xiàn)竇速、ST－T改變、QTC延長、室性早搏等非特異性改變者，預(yù)后多不良［12］。

4 血氣分析指標(biāo)與預(yù)后

血氣分析在一定程度上反映肺功能，其中乳酸、PCO2、HCO3－和BE值與預(yù)后關(guān)系密切。Lee等［13］研究了272例白草枯中毒患者，發(fā)現(xiàn)死亡組動脈血乳酸含量較存活組明顯升高。Huang和Zhang［14］搜集138份PQ中毒患者，分析其血氣分析指標(biāo)，并通過Cox模型分析與預(yù)后關(guān)系，發(fā)現(xiàn)PCO2、HCO3－和BE值在死亡組患者明顯降低，且死亡越早降低越明顯。而早期血pH或PO2的變化與預(yù)后無關(guān)。

5 炎癥細(xì)胞、炎性介質(zhì)及血清免疫學(xué)指標(biāo)與預(yù)后

目前，認(rèn)為PQ中毒與中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的氧自由基損傷、細(xì)胞因子及趨化因子的作用有關(guān)。白細(xì)胞一定程度上可反映機(jī)體氧自由基損傷情況，鄧晰明等對47例PQ中毒者外周紅細(xì)胞（WBC）及C反應(yīng)蛋白（CRP）濃度分析后發(fā)現(xiàn) WBC及CRP升高程度明顯與病情相關(guān)，死亡者WBC及CRP升高程度較高［15］。血清IgA主要由胃腸道、呼吸道、生殖道等黏膜相關(guān)淋巴樣組織合成，PQ中毒后短期內(nèi)可能引起上述器官黏膜腺體分泌增多，相應(yīng)部位淋巴樣組織分泌IgA也增多，致血液中IgA含量增多，血清IgA升高越明顯反映中毒越重［16］。最近亦有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血 TNF－α、IL－6、IL－10水平與 PQ 中毒后多器官功能損害程度密切相關(guān)，與中毒嚴(yán)重程度成正比。

6 超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）與預(yù)后

氧自由基損傷是目前公認(rèn)的PQ主要致病機(jī)制之一。SOD為機(jī)體主要的氧自由基清除劑，MDA為脂質(zhì)氧化終產(chǎn)物。SOD和MDA的變化可大致反映機(jī)體清除自由基、抗脂質(zhì)過氧化損傷的能力。PQ中毒可致機(jī)體氧自由基產(chǎn)生增多，其與脂類反應(yīng)導(dǎo)致大量SOD被消耗，以致難以抗衡脂質(zhì)過氧化對器官組織的損傷。Kelvin等［17］研究顯示APP死亡患者血清MDA水平明顯增高而SOD平明顯降低，國內(nèi)許多實驗也有相同結(jié)果。

7 血漿內(nèi)皮素（ET）水平與預(yù)后

ET參與急性PQ中毒后MODS的發(fā)病過程，可作為PQ中毒后MODS程度評估、指導(dǎo)治療與預(yù)后判斷的臨床指標(biāo)。陳月云等［18］發(fā)現(xiàn)APP伴MODS患者血漿ET水平較正常對照組明顯升高，且與代表心、肝、腎功能的CK－MB、cTnI、LDH、ALT、AST、BUN、Scr呈正相關(guān)，可作為判斷預(yù)后的良好指標(biāo)。

8 Ⅳ型膠原、基質(zhì)金屬蛋白酶－9（MMP－9）和金屬蛋白酶－1組織拮抗劑（TIMP－1）與預(yù)后

Ⅳ型膠原是構(gòu)成基底膜的重要成分，為肺纖維化的重要指標(biāo)；基質(zhì)金屬蛋白酶是一類含鋅的蛋白水解酶，在肺纖維化的形成中起著重要作用；金屬蛋白酶－1組織拮抗劑（TIMP－1）為金屬蛋白酶的天然抑制劑。血清Ⅳ型膠原和TIMP－1的濃度與PQ中毒患者是否發(fā)生呼吸衰竭和死亡相關(guān)，Nakamura等［19］發(fā)現(xiàn)與幸存組相比，PQ中毒死亡組第5天的血清Ⅳ型膠原和TIMP－1水平較第1天顯著增加。趙巖等［20］研究顯示MMP－9水平升高多預(yù)示中毒嚴(yán)重預(yù)后不良。

9 評分系統(tǒng)與預(yù)后

評分系統(tǒng)主要包括危重病評分系統(tǒng)如急性生理學(xué)慢性健康評分（APACHE）、簡化的急性生理評分（SAPS）評分系統(tǒng)，以器官功能障礙為核心的評分系統(tǒng)如MODS、序貫器官衰竭估計（SOFA）評分系統(tǒng)、以及針對中毒的中毒嚴(yán)重程度評分（PSS）。各評分系統(tǒng)對PQ中毒均有預(yù)測價值，APACHEⅡ、PSS評分優(yōu)于其他評分系統(tǒng)。譚國家［21］發(fā)現(xiàn)PQ中毒患者SOFA評分和APACHEⅡ評分有較好的一致性，且死亡組評分均高于存活組。

1 0 PQ中毒治療與預(yù)后

PQ中毒尚無達(dá)成共識的有效治療方案。目前關(guān)于血液凈化、激素及免疫抑制劑能否改善預(yù)后存在較多爭議，各文獻(xiàn)報道不一，尚無確切定論。

1 1 其他指標(biāo)與預(yù)后

11.1 血清高遷移率族蛋白 B1（HMGB1）水平與預(yù)后：HMGB1是廣泛存在于真核細(xì)胞核中最重要的非組蛋白之一，可作為細(xì)胞因子廣泛參與炎性反應(yīng)，HMGB1是重要的炎性介質(zhì)，可促進(jìn)炎性細(xì)胞活化和刺激促炎因子的產(chǎn)生和分泌［22］。米慧等［23］研究了62例PQ中毒患者血HMGB1與預(yù)后關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血清HMGB1水平與預(yù)后負(fù)相關(guān)，是PQ中毒進(jìn)展及預(yù)后不良標(biāo)志。

11.2 一氧化氮（NO） 根據(jù)PQ的中毒機(jī)制，在肺損傷過程中細(xì)胞中的一氧化氮合酶（NOS）過度表達(dá)可催化產(chǎn)NO，可與超氧陰離子自由基（O2－）迅速反應(yīng)生成氧化毒性更強(qiáng)的過氧亞硝基（ONOO2－），從而引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，在肺損傷早期起關(guān)鍵作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)肺損傷程度與NO有相關(guān)性。因此理論上NO可作為PQ中毒患者評價預(yù)后的指標(biāo)。

11.3 應(yīng)激性高血糖、低鎂、血尿酸、飽餐及合并飲酒患者與預(yù)后 有研究表明，應(yīng)激性高血糖是預(yù)后不良指標(biāo)，但尚無多病例對比研究。Mnikaata等［24］利用大鼠PQ中毒模型，并限制其飲食中的鎂攝入量，通過對比研究發(fā)現(xiàn)低鎂使PQ毒性增加。Kim等［25］發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥患者死亡率明顯高于非高尿酸血癥患者，提示血尿酸與患者預(yù)后相關(guān)。另臨床觀察可見飽餐及合并飲酒患者預(yù)后相對較好，但缺乏對比研究加以證實。

綜上，PQ預(yù)后影響因素較多且繁雜。國內(nèi)外有關(guān)PQ中毒預(yù)后因素的研究雖多，但多不系統(tǒng)，由于一些條件限制，有些指標(biāo)尚無法在臨床開展。目前尚未發(fā)現(xiàn)與PQ中毒病情危重程度及預(yù)后相關(guān)的特異性指標(biāo)，聯(lián)合多個指標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)評價可能更有意義。臨床上仍存在許多問題，亟待進(jìn)一步研究。

［1］ Lee EY，Hwang KY，Yang JO，et al.Predictors of survival after acute paraquat poisoning［J］.Toxicol Ind Health，2002，18（4）：201－206.

［2］ 寧宗，莫康林，邱瑛，等.急性百草枯中毒不同預(yù)后患者院前急救影響因素分析［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2010，13（9）：3076－3077.

［3］ Liu P，He YZ，Wang HC，et al.Study on the prognosis of patients with acute paraquat intoxication ［J］.Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi，2011，29（3）：212－215.

［4］ Gil HW，Kang MS，Yang JO，et al.Association between plasma paraquat level and outcome of paraquat poisoning in 375paraquat poisoning patients［J］.Clin Toxicol（Phila），2008，46（6）：515－518.

［5］ 胡海，聶虎.63例口服百草枯中毒患者預(yù)后早期評價的Cox比例風(fēng)險模型分析［J］.華西醫(yī)學(xué)，2007，22（3）：533－535.

［6］ Yang JO，Gil HW，Kang MS，et al.Serum total antioxidant statuses of survivors and nonsurvivors after acute paraquat poisoning［J］.Clin Toxicol（Phila），2009，47（3）：226－229.

［7］ 張興國，谷燕，劉尊齊，等.急性百草枯中毒患者肝功能、酶譜變化及臨床意義［J］.山東醫(yī)藥，2010，50（37）：77－78.

［8］ Gil HW，Yang JO，Lee EY，et al.The level and clinical significance of pancreatic enzymes in survivors of acute paraquat poisoning［J］.Clin Toxicol（Phila），2009，47（4）：308－311.

［9］ 黃林，葉敏.百草枯中毒肺損害首診CT表現(xiàn)與預(yù)后的關(guān)系［J］.實用醫(yī)學(xué)影像雜志，2011，12（4）：214－216.

［10］陳雪峰，李小民，劉克喜，等.百草枯中毒24h后血肌酐值的預(yù)后價值分析［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14（10）：3511－3512.

［11］張金英，杜緒強(qiáng)，邱建清，等.肌鈣蛋白Ⅰ與急性百草枯中毒患者預(yù)后的相關(guān)性研究［J］.濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011，34（4）：279－281.

［12］何敏，張春麗，王幸，等.百草枯中毒的心電圖分析［J］.當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2011，17（21）：81.

［13］Lee YH，Lee JH，Seong AJ，et al.Arterial lactate as a predictor of mortality in emergency department patients with paraquat intoxication［J］.Clin Toxicol（Phila），2012，50（1）：52－56.

［14］Huang CB，Zhang XG.Prognostic significance of arterial blood gas analysis in the early evaluation of paraquat poisoning patients［J］.Clin Toxicol（Phila），2011，49（8）：734－738.

［15］鄧晰明，何先弟，汪華學(xué)，等.急性百草枯中毒患者血CRP、WBC計數(shù)的變化及意義［J］.中華全科醫(yī)學(xué)，2009，7（12）：1284－1285.

［16］黃建華，王玉紅.百草枯中毒患者免疫功能的改變及其臨床義［J］.職業(yè)與健康，2009，25（4）：1553－1554.

［17］Kelvin JA，Davies WA.The evolution of Free Radical Biology ＆ Medicine：A 20－year history［J］.Free Radic Biol Med，2005，39（10）：1263－1290.

［18］陳月云，王偉華，章輝，等.急性百草枯中毒多器官功能障礙綜合征病人內(nèi)皮素的變化及意義［J］.中國急救醫(yī)學(xué)，2005，25（4）：297－298

［19］Nakamura T，Ushiyama C，Shimada N，et al.Changes in concentrations of typeⅣcollagen and tissue inhibitor of metalloproteinase－1in patients with paraquat poisoning［J］.J Appl Toxicol，2001，21（6）：445－447.

［20］趙巖，李艷輝.百草枯中毒患者血清 MMP－9、TNF－α和IL－6水平與預(yù)后相關(guān)性的研究［D］.吉林，吉林大學(xué)，2009.

［21］譚國家，李瑩潔.以評分與APACHEⅡ評分對百草枯中毒預(yù)后的研究［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2010，20（6）：851－854.

［22］Tian J，Avalos AM，Mao SY，et al.Toll－like receptor 9－dependent activation by DNA－containing immune complexes is mediated by HMGB1and RAGE［J］.Nat Immunol，2007，8（5）：487－496.

［23］米慧，郭景瑞，李愛紅，等.急性百草枯中毒患者血清高遷率族蛋白B1動態(tài)變化的意義及預(yù)后的判斷［J］.醫(yī)學(xué)綜述，17（19）：3012－3014.

［24］Minakata K，Nozawa H，Watanabe－Suzuki K，et al.The restriction of all minerals in the diet enhancing paraquat toxicity is regarded primarily as the shortage of Mg［J］.Leg Med（Tokyo），2003，5Suppl1：110－112.

［25］Kim JH，Gil HW，Yang JO，et al.Serum uric acid level as a marker for mortality and acute kidney injury in patients with acute paraquat intoxication［J］Nephrol Dial Transplant，2011，26（6）：1846－1852.