幽門螺桿菌耐藥研究進展

姜小建，謝紫陽，張玲霞，朱建偉，張志明，張瀝，宋英，馬京玲，莊坤

（西安市中心醫(yī)院，西安 710003）

臨床研究顯示，幽門螺桿菌的產(chǎn)生，可引發(fā)多種疾病，包括消化性潰瘍、慢性胃炎等，嚴重時可引發(fā)胃癌，危及患者的生命安全，因此受到醫(yī)院和各界人士的高度重視［1］。在清除幽門螺桿菌方面，臨床醫(yī)學(xué)出現(xiàn)較多的抗生素藥物，如克拉霉素、四環(huán)素、阿莫西林等，但這些藥物在應(yīng)用過程中，極易出現(xiàn)耐藥情況，降低抗菌效果。如何有效地清除幽門螺桿菌，是臨床醫(yī)學(xué)研究的熱點，也是消化性潰瘍、慢性胃炎等疾病治療的關(guān)鍵點。本文將對幽門螺桿菌耐藥情況作一綜述研究。

1 幽門螺桿菌耐藥特征

1.1 受患者用藥史的影響

幽門螺桿菌主要表現(xiàn)為革蘭染色陰性，其未存在芽胞，且桿菌呈現(xiàn)出螺旋彎曲狀［2］。幽門螺桿菌最初發(fā)現(xiàn)于澳大利亞，醫(yī)學(xué)專家Marshall等人在臨床研究中發(fā)現(xiàn)胃炎病人的胃黏膜組織存在幽門螺桿菌，并將其從胃黏膜組織中分離出來。幽門螺桿菌的發(fā)現(xiàn)，帶動了各種抗菌藥物的產(chǎn)生，如咪唑類藥物、大環(huán)內(nèi)酯類藥物、β－內(nèi)酰胺類藥物等，這些藥物的產(chǎn)生，在防治幽門螺桿菌感染方面發(fā)揮著重要的作用?？股厮幬飸?yīng)用時間過長，極易產(chǎn)生耐藥情況，降低了藥物自身的抗菌效果［3］。Toracchio等［4］對歐洲406例使用抗生素的消化道患者實施藥敏試驗，其結(jié)果顯示，阿莫西林藥物及甲硝唑藥物初次使用時的耐藥率為0.2%與36.7%，在多次應(yīng)用后，兩種藥物的耐藥率明顯提高，阿莫西林藥物的耐藥率上升到1%，甲硝唑藥物的耐藥率上升到69.8%，證實幽門螺桿菌耐藥率受患者用藥史的影響大。

1.2 存在地區(qū)差異性

幽門螺桿菌在不同地區(qū)，其耐藥性有所不同，出現(xiàn)明顯的地區(qū)差異性［5］。據(jù)相關(guān)資料報道，在歐洲地區(qū)，對于阿莫西林，幽門螺桿菌的耐藥率高達5%以上；對于大環(huán)內(nèi)酯類藥物，幽門螺桿菌的耐藥率高達10%以上；對于甲硝唑類藥物，幽門螺桿菌的耐藥率高達30%［6］。在亞洲地區(qū)，喬文等［7］對中國陜西省西安市幽門螺桿菌的耐藥性進行分析與研究，通過E－test藥敏試驗及瓊脂稀釋法等多種方法對幽門螺桿菌的耐藥情況進行嚴格的檢測，涉及到的抗菌藥物有克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑等，其中MIC范圍如下：克拉霉素0.016～1.0μg／mL，阿莫西林0.016～0.19μg／mL，甲硝唑0.50～32μg／mL。耐藥情況如下：對于甲硝唑藥物，幽門螺桿菌的耐藥率為58%，而對于克拉霉素藥物及阿莫西林藥物，幽門螺桿菌的耐藥率為0%。證實在中國西安地區(qū)，對于甲硝唑藥物，幽門螺桿菌的敏感性較差，具有較高的耐藥率；對于克拉霉素藥物及阿莫西林藥物，幽門螺桿菌的敏感性較好，未出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。徐平如等［8］對中國廣東深圳市幽門螺桿菌的藥敏及耐藥情況進行分析，并通過試驗檢測得出MIC范圍：克拉霉素0.016～1.2μg／mL，阿莫西林0.28～32μg／mL，甲硝唑0.54～32μg／mL。耐藥率如下：克拉霉素藥物未出現(xiàn)耐藥情況，幽門螺桿菌的耐藥率為0%；對于阿莫西林藥物，幽門螺桿菌的耐藥率為37.50%；對于甲硝唑藥物，幽門螺桿菌的耐藥率為65%。從徐平如等人的結(jié)果可看出，在廣東深圳地區(qū)，對于克拉霉素藥物，幽門螺桿菌的敏感性較好，未出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象；對于阿莫西林藥物及甲硝唑藥物，幽門螺桿菌的敏感性較差，具有較高的耐藥率。

1.3 性別、年齡、家庭等影響因素

臨床研究顯示，幽門螺桿菌的耐藥情況除了受用藥史和地區(qū)的影響外，還受到疾病、種族、性別及年齡的影響。與成人患者相比，兒童患者幽門螺桿菌對于克拉霉素的耐藥性比較高，女性患者幽門螺桿菌對于克拉霉素的耐藥性通常比男性高。此外，張曉光等［9］認為，幽門螺桿菌對于克拉霉素的耐藥性出現(xiàn)家庭傳染傾向，如父輩中幽門螺桿菌對于克拉霉素的耐藥性較高，則其下一代幽門螺桿菌對于克拉霉素的耐藥性也相對比較高。郭佳鶴等在研究中發(fā)現(xiàn)，相對于歐洲女性，亞洲女性幽門螺桿菌對甲硝唑的耐藥性較高，且與年齡關(guān)系較大，＜40歲的亞洲女性，其幽門螺桿菌更易出現(xiàn)耐藥情況。

2 幽門螺桿菌耐藥機制分析

Glupczynski等［13］認為，耐藥菌株出現(xiàn)突變是導(dǎo)致幽門螺桿菌存在耐藥情況的主要原因，除了菌株突變原因外，耐藥遺傳也是重要的原因。目前大部分的醫(yī)生認為耐藥情況的產(chǎn)生主要有以下機制：第一，抗生素藥物自身的機制。抗菌藥物如阿莫西林或者甲硝唑等可通過相關(guān)的作用靶位，達到與患者幽門螺桿菌有機結(jié)合的目的，因此產(chǎn)生抗菌效果。但患者在使用這些抗生素時，其存在的靶位結(jié)構(gòu)極易出現(xiàn)較大變化，可使抗菌藥物的抗菌作用失效，或降低抗菌藥物的活性，因此極易產(chǎn)生耐藥情況［10］。第二，細菌酶系統(tǒng)出現(xiàn)較大的變化。抗生素在使用過程中，細菌可對其產(chǎn)生破壞性較強的酶，如氨基糖甙類醇化酶等，這種酶可破壞抗生素的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，使抗生素的抗菌作用大大降低［11］。

3 幽門螺桿菌耐藥性檢測方法分析

3.1 幽門螺桿菌對甲硝唑藥物耐藥的檢測

目前，甲硝唑藥物出現(xiàn)耐藥情況的機制尚未有一個明確的說法，難以預(yù)測基因可能發(fā)生的突變現(xiàn)象，可選擇免疫印跡法來檢測幽門螺桿菌對甲硝唑藥物的耐藥情況［12］。

3.2 幽門螺桿菌對克拉霉素藥物的檢測

檢測克拉霉素耐藥HP的方法有許多，包括實時定量PCR檢測法、通過對DNA酶免疫情況進行測定法、寡核苷酸鏈接或限制片段長度多態(tài)性分析，結(jié)合聚合酶鏈反應(yīng)檢測法以及聚合酶鏈進行反向雜交的檢測等方法［13］。突變位點檢測要以DNA測序作為標準。將各種方法應(yīng)用于臨床實踐上發(fā)現(xiàn)，實時定量PCR檢測法在檢測克拉霉素的點突變上，具有快速而準確的優(yōu)勢特性［14］。其中聚合酶鏈進行反向雜交的檢測方法，不僅操作簡便并且具有高檢測效率的特點，由于它能夠?qū)死顾氐狞c突變進行多位點同時檢測，在普查標本數(shù)量很多的檢測情況下非常適用。

3.3 幽門螺桿菌對其他藥物的耐藥檢測

四環(huán)素、阿莫西林等是常見的抗菌耐藥藥物，在對其耐藥HP檢測技術(shù)方面的研究缺少相關(guān)性的報道。隨著社會的發(fā)展和各種檢測技術(shù)的完善，陸續(xù)出現(xiàn)了生物芯片概念和成功分析出了HP全基因組等的研究成果，在此基礎(chǔ)上，又有學(xué)者提出了將DNA芯片應(yīng)用于檢測HP的設(shè)想，通過定量、定性等方式對HP基因進行結(jié)構(gòu)分析。這個設(shè)想大膽而具有挑戰(zhàn)性，為了確保檢測結(jié)果的客觀真實，DNA芯片技術(shù)檢測HP過程中，運用雜交法檢測靶基因時突破性的使用多種同時、多點同步的雜交原理方法，并采用了自動化的讀取手段，克服了人為讀取結(jié)果時易產(chǎn)生的誤差，為多種基因的比較提供了理論方法支撐。在基因多種同時、多點同步的雜交時，再進一步分析運用熒光信號強弱對雜交體定量，這是對治療HP相關(guān)性疾病和消化系統(tǒng)疾病中的HP關(guān)系研究的重要貢獻。DNA芯片技術(shù)檢測HP技術(shù)的成功，將有助于解決HP耐藥的檢測技術(shù)方面的缺失。

4 減少、杜絕HP耐藥的途徑

4.1 了解HP根除治療適用范圍

我國存在許多HP感染者，HP感染率居高不下，在對HP感染者進行治療時，不是每個感染者都要采用HP根除治療法。依據(jù)全國HP科研協(xié)作組的一致建議，對于有重度異型增生的慢性胃炎、胃癌家族史等患者，病情嚴重時可建議使用HP根除治療；而患者具有早期胃癌術(shù)后、MALT淋巴瘤和消化性潰瘍等情形之一時，必須采用HP根除治療法；除此之外其他HP感染者都不應(yīng)該使用HP根除治療法。

4.2 藥物聯(lián)合使用

單獨使用任何一種抗生素都可能使患者出現(xiàn)耐藥性，應(yīng)減少、杜絕使用一種抗生素來根除HP的方法。為達到根除HP的良好療效，應(yīng)該采取藥物聯(lián)合使用的方式。例如，將抗生素和鉍劑結(jié)合用藥，可以阻礙HP的耐藥株產(chǎn)生，再與PPI聯(lián)用使用，增強抗生素抗菌活性的同時，還能增加胃黏膜的藥物濃度?，F(xiàn)階段采用比較多的是三聯(lián)療法（2種抗生素和鉍劑或PPI聯(lián)合用藥），三聯(lián)療法治療的患者表現(xiàn)出不錯的依從性，并且HP根除率平均可達80%～90%。而將2種抗生素、鉍劑和PPI 4種藥物一起聯(lián)合的四聯(lián)療法，可將HP的平均根除率提升至96%，越高的根除率引發(fā)不良反應(yīng)的可能性越高，所以四聯(lián)療法要慎用，在治療時要根據(jù)患者的實際情況，進行藥物聯(lián)合使用方法的選擇。

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