地中海飲食與癡呆預(yù)防的研究進(jìn)展

戚韻雯 綜述，晏 勇 審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶市神經(jīng)病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 400016）

隨著世界人口迅速老齡化和人均壽命顯著延長(zhǎng)，老年性疾病的發(fā)病率和患病率迅速攀升。研究顯示，除了改善生活方式、研發(fā)有效藥物治療相關(guān)疾病外，更重要的是搭配科學(xué)合理的膳食。地中海式飲食（mediterranean diet，MeDi）［1］是目前備受推崇的飲食之一。MeDi源于西班牙、意大利等地中海地區(qū)，由清淡而富含營(yíng)養(yǎng)的食物組成，包括水果、蔬菜、堅(jiān)果、豆類、谷類，適量魚類、肉類、禽類和乳類產(chǎn)品，食用油以菜子油和橄欖油為主，用餐時(shí)輔以適量葡萄酒。美國(guó)斯坦福醫(yī)學(xué)院的研究人員通過(guò)跟蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)MeDi能有效預(yù)防高血脂、高血壓、糖尿病等與現(xiàn)代生活方式有關(guān)的疾病。近期意大利學(xué)者前瞻性研究報(bào)告揭示MeDi可降低認(rèn)知功能衰退，從而減少老年性癡呆（alzheimer disease，AD）的發(fā)生［2］。

1 脂肪酸與癡呆

脂肪酸分為飽和脂肪酸（saturated fatty acid，SFA）和不飽和脂肪酸（unsaturated fatty acid，UFA）。肉類、奶制品等含大量SFA。UFA分為單不飽和脂肪酸（monounsaturated fatty acid，MUFA）和多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）。PUFA主要系列是n-6，如亞油酸和n-3，如α-亞油酸、二十二碳六烯酸（docosahexenoic acid，DHA）、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）。MeDi模式中，植物油是n-6 PUFA的主要來(lái)源，脂質(zhì)魚（鮭魚、馬鮫魚等）是n-3PUFA的主要來(lái)源。橄欖油里含有70%～80%的MUFA（十八烯酸、油酸）和8%～10%的PUFA（6%～7%的亞油酸和1%～2%的α-亞油酸）。

1.1 MUFA與癡呆 MUFA指含有1個(gè)雙鍵的脂肪酸。其種類和來(lái)源極其豐富，橄欖油、棕櫚油和魚油等含量最高。初榨橄欖油富含MUFA及多酚抗氧化劑混合物，對(duì)認(rèn)知減退、冠心病等有保護(hù)作用。氧化的低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）是形成動(dòng)脈粥樣硬化的主要作用因子，提高LDL顆粒中油酸與亞油酸比例能提高其抗氧化能力，降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，棕櫚油能加強(qiáng)血管的代謝過(guò)程，預(yù)防高血壓大鼠發(fā)生中風(fēng)。此外，含高M(jìn)UFA的特殊類型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑能減低2型糖尿病患者的血糖水平，尤其能明顯降低餐后血糖水平［3］。因此，MUFA能有效預(yù)防冠心病、糖尿病等相

關(guān)疾病，從而降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防血管性癡呆（vascular dementia，VD）的發(fā)生。海豹油中的MUFA與DHA、EPA具有協(xié)同作用，有助于減緩與年齡相關(guān)的認(rèn)知減退及VD等發(fā)病。

1.2 PUFA與癡呆 意大利老齡化縱向研究中心對(duì)一組人群進(jìn)行了為期8.5年的隨訪，通過(guò)食物半定量調(diào)查表、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表的測(cè)定，發(fā)現(xiàn)攝入富含MUFA和PUFA的食物可預(yù)防年齡相關(guān)認(rèn)知能力衰退。飲食中PUFA的n-3與n-6比值對(duì)認(rèn)知減退及癡呆存在相關(guān)性［2］。實(shí)驗(yàn)證明，健康飲食中不飽和脂肪酸n-6與n-3的最佳比值應(yīng)該小于5∶1［4］。

1.2.1 n-3PUFA能保護(hù)對(duì)抗樹突病變 AD腦內(nèi)的主要病理變化是神經(jīng)元外Aβ沉積形成老年斑，細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)、神經(jīng)元丟失、突觸退化等。突觸變化發(fā)生在AD的早期，最先累及樹突棘［5］。樹突棘與突觸的正常發(fā)育及病理改變均與樹突棘肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白drebrin及突觸前成分內(nèi)突觸素的表達(dá)水平密切相關(guān)。激活磷脂酰肌醇3-激酶／Akt通路及增加BAD（與細(xì)胞凋亡相關(guān)因子）的磷酸化能減少突觸缺失。在轉(zhuǎn)基因AD模型鼠中觀察到，減少DHA會(huì)致磷脂酰肌醇3-激酶亞單位p85a及突觸后drebrin缺失，增加caspase家族裂解肌動(dòng)蛋白［6］。加用n-3PUFA則能對(duì)抗以上效應(yīng)并增加AD的磷酸化從而抗凋亡［7］。推測(cè)適度增加n-3PUFA有益于神經(jīng)元保護(hù)，從而減緩認(rèn)知衰退。

1.2.2 減少神經(jīng)元內(nèi)Aβ和tau蛋白的聚集 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，UFA能減少Aβ聚集，對(duì)胰島素裂解酶、腦啡肽酶等清除Aβ酶類無(wú)影響［8］；富含UFA的膳食能減少早老素基因（PS1）的穩(wěn)態(tài)濃度［9］、減少tau蛋白在突觸中的聚集及由tau蛋白異常磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)原纖維纏結(jié)；海生魚油中的二十二碳五烯酸還能減少tau蛋白磷酸化抗原決定簇，從而減少tau蛋白的磷酸化。推測(cè)UFA有預(yù)防AD發(fā)生的可能。

1.2.3 防止Aβ片段誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡 神經(jīng)元細(xì)胞膜上充足的DHA能對(duì)抗可溶性Aβ寡聚體誘導(dǎo)的凋亡，還可維持細(xì)胞骨架的穩(wěn)定性、防止caspase家族的激活和凋亡，從而提高神經(jīng)元的存活率［10］。然而，UFA包括EPA和DHA，由于其烯鍵化學(xué)結(jié)構(gòu)很不穩(wěn)定，易被氧化，例如，對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)非常敏感［11］。過(guò)度增加質(zhì)膜上DHA的濃度會(huì)增加細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激反應(yīng)的敏感性，也包括可溶性AB寡聚體引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)。因此，DHA對(duì)于細(xì)胞具有保護(hù)與損傷的兩面性。

1.3 SFA與癡呆 長(zhǎng)期攝入富含SFA和膽固醇飲食會(huì)增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，增加認(rèn)知減退、VD和AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SFA通過(guò)高胰島素血癥［12］、氧化應(yīng)激或內(nèi)皮損傷，增加海馬內(nèi)Aβ聚集，降低海馬內(nèi)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平［13］，加重認(rèn)知功能的損害。

1.4 魚類所含其他成分與癡呆預(yù)防 魚類食物中富含的硒，是一種強(qiáng)有力的抗氧化劑。脂質(zhì)魚中含有的維生素D（vitamin D，Vit D）是一種神經(jīng)類固醇激素，能維持神經(jīng)生理功能、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，參與腦部抗氧化、抗炎癥及抗缺血機(jī)制。Vit D缺失可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元病理性功能障礙［14］。有研究提示，MUFA和PUFA，尤其是n-3PUFA能有效降低認(rèn)知減退、患AD及癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。然而，目前沒(méi)有關(guān)于深海魚中SFA和肉類、奶制品中UFA相關(guān)比例的飲食標(biāo)準(zhǔn)。為不同人群制訂更為精細(xì)、合理的膳食結(jié)構(gòu)是日后需深入探討的方向。

2 奶制品與癡呆

奶制品富含蛋白質(zhì)、乳清蛋白、Vit D和磷、鎂等，通過(guò)降低人體血管危險(xiǎn)因素及減輕體質(zhì)量而減少認(rèn)知損害發(fā)生。低鈣飲食會(huì)導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流，胞內(nèi)鈣離子增多，導(dǎo)致脂肪生成增多及脂肪裂解抑制，終致脂質(zhì)聚集、肥胖。高鈣飲食能促進(jìn)脂肪裂解、脂質(zhì)氧化，從而減輕體質(zhì)量。膳食中富含的鈣比單純補(bǔ)鈣更能有效減少肥胖癥發(fā)生，因?yàn)槟讨破分械娜榍宓鞍啄墚a(chǎn)生大量生物活性物質(zhì)，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及支鏈氨基酸等，它們與鈣有協(xié)同作用，可增加鈣加速脂肪消耗的能力。Vit D可維持神經(jīng)生理功能、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，還可調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)，從而提高胰島素的敏感性及穩(wěn)定血糖水平［14］。乳品中富含的磷和鎂，對(duì)于血壓調(diào)節(jié)也必不可少［15］。乳制品對(duì)血管的保護(hù)主要是平衡體內(nèi)炎癥狀態(tài)。肥胖人群比偏瘦人群的血管更易處于炎癥狀態(tài)，任何一種能減少炎癥反應(yīng)（通過(guò)減輕體質(zhì)量或維持正常血糖、血壓）都有望減少認(rèn)知減退的風(fēng)險(xiǎn)［16］。

大量研究在探討膳食與癡呆的關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)奶制品攝入量越低，認(rèn)知功能越差，患VD風(fēng)險(xiǎn)更高；然而，大量進(jìn)食全脂乳品或乳脂可能會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知減退［17］。澳大利亞一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，老年人進(jìn)食全脂牛奶以及甜點(diǎn)與冰激凌等乳制品會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能減退［18］。這可能是因?yàn)槟讨破分幸喔缓琒FA，增加了患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，繼而增加認(rèn)知損害。研究和探討奶制品與癡呆的關(guān)系，制訂和推薦不同人群每日進(jìn)食奶制品的種類和數(shù)量是今后研究的方向。

3 飲酒與癡呆

3.1 適度飲酒對(duì)血管有保護(hù)作用 實(shí)驗(yàn)證實(shí)，適度飲酒與高血壓、糖尿病、充血性心衰、腦白質(zhì)損傷以及梗死的發(fā)生率呈U型關(guān)系，與體質(zhì)量指數(shù)、三酰甘油水平以及纖維蛋白原水平呈負(fù)相關(guān)［19］。

適量飲酒的心血管保護(hù)機(jī)制：（1）增加高密度脂蛋白載體（載脂蛋白AⅠ和載脂蛋白AⅡ）濃度，加快膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)速度；（2）抑制低密度脂蛋白膽固醇氧化，促進(jìn)脂質(zhì)和膽固醇溢出；（3）抑制巨噬細(xì)胞凋亡及炎癥細(xì)胞遷徙進(jìn)入血管內(nèi)皮，從而防止動(dòng)脈粥樣硬化；（4）降低纖維蛋白原、凝血因子Ⅶ濃度；（5）增加前列環(huán)素的濃度，減少血栓素A2以及抑制血小板聚集；（6）提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，降低糖尿病患者餐后血糖的升高幅度；（7）抗炎作用，可使C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）下降以及增加抗炎因子白細(xì)胞介素10的產(chǎn)生。

3.2 多酚類活性物質(zhì)的抗氧化作用 紅酒富含黃酮類（花青素、黃烷醇等）與非黃酮類（白藜蘆醇、五倍子酸）等多酚類物質(zhì)。黃酮類具有抗氧化作用，能抑制Aβ形成、DNA和線粒體損傷及tau蛋白異常聚集導(dǎo)致的神經(jīng)元凋亡。白藜蘆醇是Sirtuins的天然激活劑［20］。Sirtuins是一種抗衰老酶，對(duì)壽命延長(zhǎng)、細(xì)胞凋亡起著調(diào)控作用。多酚類物質(zhì)還可抑制LDL氧化、增加血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮（nitrogen oxide，NO）合酶（eNOS）mRNA的表達(dá)或活性，通過(guò)NO介導(dǎo)血管擴(kuò)張、抗凝及抗血管平滑肌細(xì)胞增殖作用。

酒水含有大量熱量，長(zhǎng)期過(guò)多攝入會(huì)增加患肥胖癥風(fēng)險(xiǎn)，使血壓及血糖水平直線上升。故“適量”是產(chǎn)生有利效果的關(guān)鍵。2005年美國(guó)膳食指南推薦“適量飲酒”的界定為：男性每日飲酒不超過(guò)2單位，女性不超過(guò)1單位（1單位酒相當(dāng)于42.5g烈酒、142g葡萄酒、340g啤酒）。中國(guó)衛(wèi)生部辦公廳2005年印發(fā)了《中國(guó)腦血管病防治指南》，建議無(wú)高血壓者每次飲用白酒不超過(guò)50mL（50g乙醇含量小于30g），啤酒不超過(guò)640mL（1瓶），葡萄酒不超過(guò)200mL（200g），每周飲酒4次對(duì)心腦血管可能有保護(hù)作用。但是，現(xiàn)在推薦飲酒預(yù)防認(rèn)知減退或AD發(fā)生還為時(shí)過(guò)早，還需為期更長(zhǎng)、更嚴(yán)格的臨床和基礎(chǔ)研究。

4 谷類、蔬菜、水果與AD

4.1 抗氧化機(jī)制 腦內(nèi)自由基／活性氧（reactive oxygen species，ROS）的緩慢聚集參與了AD的發(fā)生與進(jìn)程［21］。ROS可使鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，大量?jī)?nèi)流的鈣使鈣離子依賴性蛋白激酶及鈣調(diào)蛋白激酶過(guò)度活化，造成蛋白激酶與蛋白磷酸酶的比例失衡，促進(jìn)Tau蛋白的異常磷酸化。細(xì)胞暴露于Aβ產(chǎn)生ROS，引起膜上UFA過(guò)氧化，產(chǎn)生醛類物質(zhì)、改變磷脂頭部和脂肪酸?；溕喜康慕Y(jié)構(gòu)，從而破壞膜蛋白的功能，導(dǎo)致鈣離子穩(wěn)態(tài)失調(diào)及細(xì)胞膜流動(dòng)性增加。Aβ還能增加NO的釋放，與超氧自由基反應(yīng)生成活性極高的過(guò)氧亞硝基，從而降低皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元的細(xì)胞活力。

大量流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期食用富含自由基清除劑的食品如水果、蔬菜、谷類紅酒等可有效延緩AD的發(fā)病。而發(fā)揮抗氧化效應(yīng)作用的成分，主要是Vit E和Vit C。水果富含的Vit C能降低CRP的水平［22］，蔬菜能減少組織型纖溶酶原激活因子，即內(nèi)皮損傷的標(biāo)志物［23］，從而減少血栓形成。綠葉蔬菜含有比水果更多的Vit E，且進(jìn)食蔬菜比水果需要更多的動(dòng)、植物油（如沙拉醬或黃油等），動(dòng)、植物油能溶解如類胡蘿卜素和黃酮等抗氧化物質(zhì)，促進(jìn)Vit E吸收，因而更益于預(yù)防AD的發(fā)生、發(fā)展。蘋果及柑橘類富含的黃酮醇，能通過(guò)血腦屏障［24］，對(duì)抗活性氧增多導(dǎo)致的Aβ誘導(dǎo)的鈣內(nèi)流和凋亡，從而降低AD的發(fā)病率。

由于氧化應(yīng)激發(fā)生在AD早期，所以抗氧化干預(yù)宜盡早實(shí)施。進(jìn)一步研究高效、低毒且易于通過(guò)BBB的新型抗氧化劑是防治AD的新方向。

4.2 血管保護(hù)機(jī)制 蔬菜、水果和全谷類食物是維生素、礦物質(zhì)、膳食纖維的重要來(lái)源，有助于保持腸道功能，提高免疫力及降低罹患肥胖、糖尿病、心腦血管疾病、癌癥等慢性病的風(fēng)險(xiǎn)。減少以上相關(guān)疾病，能明顯減少腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，從而減少癡呆的發(fā)生、發(fā)展。

高同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）血癥為心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。它可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，激活血小板、凝血因子及抑制抗凝系統(tǒng)，影響脂質(zhì)代謝及促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致心血管事件發(fā)生。其自身代謝需要B族維生素作輔助因子，若Vit B6、Vit B12和葉酸攝入不足會(huì)使血漿Hcy水平升高。堅(jiān)果、蔬菜和水果中富含Vit B，綠色蔬菜中富含葉酸，因此進(jìn)食新鮮蔬菜，尤其是深綠色蔬菜，可獲取Vit B6、Vit B12及葉酸，從而促進(jìn)Hcy代謝，防止心血管事件的發(fā)生。且可溶性膳食纖維還能顯著降低血漿總膽固醇及LDL含量［25］，進(jìn)一步減少上述慢性疾病的發(fā)生率，從而在血管機(jī)制上預(yù)防癡呆的發(fā)生。

綜上所述，組成地中海飲食的各成分間相互協(xié)同、相互作用，從多方面預(yù)防癡呆的發(fā)生和發(fā)展。目前的證據(jù)尚不充分，暫無(wú)可推薦的合理膳食標(biāo)準(zhǔn)，因此，需要更多的隨機(jī)臨床試驗(yàn)和為期更長(zhǎng)的跟蹤隨訪試驗(yàn)。

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