非肌層浸潤性膀胱癌的治療現(xiàn)狀

王 興，崔 曙，谷君卿

(川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院泌尿外科，四川南充 637000)

尿路上皮癌可能起源于尿路的任何部位，但＞90%的病例都發(fā)生于膀胱［1］。膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。2010年，美國大約有700 00例(其中男性52 000，女性14 000)新發(fā)膀胱腫瘤患者［2］。膀胱癌可分為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)和肌層浸潤性膀胱癌(muscle invasive bladder cancer，MIBC)，NMIBC占初發(fā)膀胱腫瘤的70%，其中Ta占70%、T1占20%、Tis占 10%［3］。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)和術(shù)后膀胱灌注化療對治療NMIBC和預防其復發(fā)起到了至關(guān)重要的作用。防止腫瘤發(fā)生、進展和轉(zhuǎn)移是降低膀胱癌復發(fā)率和死亡率的關(guān)鍵?，F(xiàn)對NMIBC的治療現(xiàn)狀進行綜述如下。

1 手術(shù)治療

1.1 經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)

經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)既是非肌層浸潤性膀胱癌的重要診斷方法，同時也是主要的治療手段。膀胱腫瘤的確切病理分期、分級都需要借助首次TURBT后的病理結(jié)果獲得。該手術(shù)方式最大的優(yōu)點是保留了膀胱，并且操作簡單、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、不會造成腹壁種植轉(zhuǎn)移，患者的痛苦小、恢復快，易為醫(yī)生和患者接受，目前已成為NMIBC早期診斷和治療的金標準。研究證實［4］，TURBT的5年生存率及復發(fā)率均優(yōu)于膀胱部分切除術(shù)。但TURBT也存在許多不足，手術(shù)操作技術(shù)要求高，術(shù)中易出血、易膀胱穿孔，位于膀胱頸部、頂部的腫瘤切除較困難，位于膀胱側(cè)壁下方的腫瘤切割時易誘發(fā)閉孔神經(jīng)反射等。因此，應(yīng)用TURBT治療NMIBC時應(yīng)注意以下幾點:①因膀胱頂部腫瘤切除時易發(fā)生膀胱穿孔，對膀胱多發(fā)腫瘤行TURBT時應(yīng)先處理其他部位的腫瘤，待確認切除完整后再行頂部腫瘤的切除。②對較大的膀胱腫瘤，基底不易暴露，切除時應(yīng)從腫瘤的一側(cè)開始逐層切除，一旦顯露基底，則從基底將腫瘤切除，以免在腫瘤表面過多切割造成出血而影響視野。③對于膀胱側(cè)壁下方的腫瘤，切除時易發(fā)生閉孔神經(jīng)反射，應(yīng)先將患側(cè)閉孔神經(jīng)阻滯后再行電切，并通過先用電凝腫瘤周圍膀胱黏膜、降低電切功率、減少膀胱沖洗液的灌注量、點踏開關(guān)迅速來避免。④位于輸尿管口附近的腫瘤手術(shù)時可能損傷輸尿管口，術(shù)中可應(yīng)用利尿劑利尿，保持輸尿管口排尿通暢，切割時盡量不使用電凝，以免術(shù)后局部形成瘢痕，引起輸尿管口狹窄［5］。⑤對于腫瘤切除不完全、標本內(nèi)無肌層、高級別和T1期腫瘤，建議術(shù)后2～6周再次行TURBT，可降低術(shù)后復發(fā)概率［6-7］。

TURBT總并發(fā)癥發(fā)生率為5.1% ～43%，有數(shù)據(jù)顯示［8-9］，TURBT術(shù)后發(fā)生尿路感染的幾率高達24%，出血(2.8% ～8%)，出血需要輸血(0.9% ～13%)，膀胱穿孔(1.3% ～5%);其他有膀胱攣縮，腫瘤切除不全等。

1.2 經(jīng)尿道激光手術(shù)

經(jīng)尿道激光手術(shù)一直以來被作為NMIBC的一種可選擇的治療手段。激光治療表淺性膀胱腫瘤可用凝固、切割，也可用汽化［10］，其療效及復發(fā)率與TURBT手術(shù)相近［11］，根據(jù)激光發(fā)射介質(zhì)的不同，可分為氣體激光、固體激光、染料激光和半導體激光。不同波長的激光具有不同的組織效應(yīng)，一般來說，隨著激光波長的增加，激光對組織的汽化效果逐漸減弱，而凝固效果逐漸加強。激光被組織吸收后，可迅速將光能轉(zhuǎn)化為熱能，使組織凝固、壞死及汽化，而達到治療腫瘤的目的。目前其治療方式有接觸式、非接觸式和組織間插入式3種形式，常用的激光有鈥激光、綠激光、銩激光和2 μm激光。

TURBT相比，經(jīng)尿道激光手術(shù)的主要優(yōu)點在于:①組織穿透深度淺，熱彌散少，對鄰近組織損傷輕微，止血效果明顯，使手術(shù)操作幾乎在無血視野下進行。②切割、汽化時無電流產(chǎn)生，不會引起閉孔神經(jīng)反射，能有效避免膀胱穿孔、大出血等損傷。③在切割腫瘤時，可先將腫瘤蒂部周圍的淋巴管、血管封閉，以減少術(shù)中腫瘤轉(zhuǎn)移的機會。④術(shù)后碳化組織極少，一般2～3 d后即無明顯肉眼血尿，留置導尿管時間短，無需膀胱沖洗，住院時間短。⑤年老體弱、有凝血機制障礙、安裝心臟起搏器的患者也可以耐受手術(shù)。這些優(yōu)點使激光在治療非肌層浸潤性膀胱腫瘤上具有特殊的優(yōu)越性。

激光手術(shù)的組織多被汽化破壞，不能夠提供完整的手術(shù)標本用于準確的病理分期，且費用較高，同樣存在膀胱穿孔的危險，不推薦用于原發(fā)的或術(shù)前病理診斷不明的膀胱腫瘤［12］，一般適合于乳頭狀低級別尿路上皮癌，以及直徑＜2 cm較表淺和局限的NMIBC和大面積苔蘚樣腫瘤。

1.3 光動力學治療

光動力學治療(photodynamic therapy，PDT)是利用膀胱鏡將激光與光敏劑相結(jié)合的治療方法。光敏物質(zhì)對癌組織有較強的親和性，癌組織攝取光敏劑后，當遇到能穿透組織的適當波長的可見光時，其光動力學反應(yīng)被激活，產(chǎn)生單態(tài)氧，殺傷癌細胞及其血管系統(tǒng)。理論上，光動力學治療時一種“靶向性、細胞級、微觀殺傷作用”，更加適合臨床上多中心發(fā)生和高復發(fā)性的膀胱癌。其特點是不接觸腫瘤，可同時阻斷腫瘤所屬淋巴管，復發(fā)率低，患者痛苦輕微，但較大的腫瘤常需多視野照射，照射時間長，照射后需等待腫瘤組織壞死脫落方能顯效，此過程需1～2周［13］。臨床上常用于膀胱原位癌、控制膀胱腫瘤出血、腫瘤多次復發(fā)、不能耐受手術(shù)治療等情況［14-15］。

2 術(shù)后輔助治療

非肌層浸潤性膀胱癌單純手術(shù)治療效果并不理想，且復發(fā)率較高。其復發(fā)可能與以下因素有關(guān):腫瘤術(shù)中切除不徹底;術(shù)中腫瘤細胞種植;致癌因素未去除，如尿液中的化學致癌物;患者的遺傳易感性等因素造成膀胱內(nèi)新發(fā)腫瘤等。目前認為［16］，單純的TURBT不能解決膀胱癌術(shù)后復發(fā)和疾病進展的問題，因此所有非肌層浸潤性膀胱癌患者術(shù)后都要行輔助性膀胱灌注治療。膀胱灌注的目的是預防腫瘤復發(fā)、延遲腫瘤進展、消滅殘余腫瘤和原位癌。國內(nèi)外研究表明，膀胱內(nèi)灌注藥物可使淺表性膀胱腫瘤近期復發(fā)率下降15% ～20%，遠期復發(fā)率下降6%左右［17］。膀胱灌注有以下優(yōu)點:①抗癌藥物可以在膀胱內(nèi)長時間、高濃度直接作用于癌細胞。②可殺傷手術(shù)中殘留的腫瘤細胞，防止其種植，降低腫瘤的復發(fā)率。③可通過灌注化療藥物治療原位癌和癌前病變。④避免了全身用藥帶來的不良反應(yīng)和藥物毒性作用。⑤提高了患者的生存率和生活質(zhì)量。目前的灌注治療主要分為化療藥物灌注治療和免疫灌注治療兩種。

2.1 術(shù)后膀胱內(nèi)灌注化療

術(shù)后膀胱內(nèi)灌注化學治療可明顯降低腫瘤的復發(fā)率。有研究表明［18］，膀胱腫瘤切除術(shù)后僅使用膀胱內(nèi)灌注化療就可以使復發(fā)率減少約39%。膀胱灌注化療常用藥物包括噻替哌、阿霉素類、絲裂霉素C、羥基喜樹堿、吉西他濱、多西他賽等。他們的共同特點是分子量大而不易被膀胱黏膜吸收入血。體外藥敏試驗證實，不同患者的膀胱腫瘤對不同的化療藥物敏感性存在差異，但此結(jié)果未在臨床上驗證。到目前為止也未發(fā)現(xiàn)哪種化療藥物更具優(yōu)勢，最為常用的藥物是吡柔比星和絲裂霉素C［19］。灌注的方法分為術(shù)后即刻膀胱灌注化療、術(shù)后早期膀胱灌注化療及維持膀胱灌注化療。①即刻膀胱灌注是指在TURBT術(shù)后24 h內(nèi)即完成一次化療灌注，其中時間非常重要，如果灌注時間＞24 h，腫瘤復發(fā)幾率就會增加一倍［20］，但術(shù)中有膀胱穿孔或術(shù)后明顯血尿時不宜灌注，以避免化療藥物進入腹腔或入血引起嚴重的并發(fā)癥。TURBT術(shù)后即刻膀胱灌注化療對單發(fā)和多發(fā)的膀胱腫瘤都有效，對低危的NMIBC患者，采用即刻膀胱灌注化療后腫瘤的復發(fā)率很低，因此即刻灌注后可以不再繼續(xù)進行膀胱灌注治療［19］。②維持灌注，由于化療藥物對腫瘤細胞周期的特異性，重復灌注優(yōu)于單次灌注。因此，對于中危和高危非肌層浸潤性膀胱癌患者，除了術(shù)后24 h內(nèi)即刻灌注，建議繼續(xù)膀胱灌注化療。但是，很難根據(jù)腫瘤細胞周期選擇灌注時間，故應(yīng)行每周、每個月灌注治療?，F(xiàn)推薦的灌注方式為每周1次，持續(xù)4～8周，以后每月1次，持續(xù)6～12個月。但維持灌注治療時間究竟應(yīng)持續(xù)多長時間，頻率為多少，目前尚沒有統(tǒng)一的定論。有研究顯示［21］，非肌層浸潤性膀胱癌維持灌注6個月以上不能繼續(xù)降低腫瘤的復發(fā)概率，因此建議術(shù)后維持灌注6個月;但也有研究發(fā)現(xiàn)［22］，吡柔比星維持灌注1年可以降低膀胱腫瘤的復發(fā)概率。膀胱灌注的效果一定程度上與尿液的pH值、化療的藥物及其濃度有關(guān)，但過高的濃度會引起嚴重的不良反應(yīng)，因此不提倡為追求療效而一味的提高藥物濃度?；熕幬锉仨毻ㄟ^導尿管注入膀胱，直接通過尿道注入會引起尿道狹窄。保留時間通常為0.5～2 h。灌注期間出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)是化學性膀胱炎，表現(xiàn)為一定程度的血尿及尿頻、尿急、尿痛。大多數(shù)患者通過對癥治療，癥狀可以緩解。如果癥狀較重，則應(yīng)該考慮延遲或停止灌注治療，以免繼發(fā)膀胱攣縮。雖然膀胱灌注化療能夠有效降低NMIBC的復發(fā)率，但卻不能降低腫瘤的進展率，因此對于高危NMIBC的患者最好采用BCG灌注免疫治療。

2.2 術(shù)后膀胱灌注免疫治療

自1976年Morales等首次應(yīng)用卡介苗(BCG)膀胱灌注預防淺表性膀胱腫瘤復發(fā)以來，經(jīng)過30多年的研究，BCG已經(jīng)成為NMIBC灌注治療中最為有效的藥物，也是目前唯一被FDA批準的可以膀胱腔內(nèi)灌注治療原位癌的生物制劑。BCG灌注不僅能夠降低腫瘤的復發(fā)，還能減少腫瘤進展的風險［23］，但其確切的作用機制尚不清楚，多數(shù)研究認為是通過免疫反應(yīng)介導的。BCG適合于高危非肌層浸潤性膀胱癌的治療，不但可以減低復發(fā)率還能預防腫瘤的進展［23-24］。通過TUR術(shù)后6周的BCG誘導灌注治療可以降低腫瘤復發(fā)率20%～65%，平均40%［25］，而BCG維持灌注相比誘導灌注能夠再減少14%的腫瘤復發(fā)率［26］。中危非肌層浸潤膀胱尿路上皮癌術(shù)后5年的復發(fā)率為42%～65%，而進展概率為5%～8%［27-28］，因此，中危非肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌膀胱灌注的主要目的是防止腫瘤復發(fā)，一般建議采用膀胱灌注化療，某些情況也可采用BCG 灌注治療［29］。Shelley等［30］的研究也發(fā)現(xiàn) BCG僅在治療高級別腫瘤時才能顯示其優(yōu)越性，在中級別的效果中兩者相同。而對于低危非肌層浸潤性膀胱癌患者而言，由于BCG灌注不能改變其病程，且不良反應(yīng)發(fā)生率較高，一般不建議行BCG灌注治療。BCG灌注分為術(shù)后誘導灌注與維持灌注兩種方式。誘導灌注一般采用1周1次，共6周灌注誘導免疫應(yīng)答，再加3周的灌注強化以維持良好的免疫反應(yīng)。而維持灌注則是在誘導灌注治療后第3、6、12、18、24、30、36 個月分別進行 1 周1 次，共3 周的免疫強化治療。但由于BCG毒性較大且維持灌注時間較長，約2/3的患者在前6個月就放棄治療，僅16%的患者能夠完成整個療程。BCG灌注的主要副作用為膀胱刺激癥狀和全身流感樣癥狀，其中膀胱刺激征約占91%，少見的副作用包括結(jié)核敗血癥、前列腺炎、附睪炎、肝炎等［31］。目前在研究如何減少BCG灌注的副作用方面取得了一定的進展。Agrawal等［32］采用1/3常規(guī)劑量的BCG治療NMIBC發(fā)現(xiàn)其療效與常規(guī)劑量相同，并且副作用明顯減少;Colombel等［33］的研究顯示，加用氧氟沙星能夠有效降低BCG的副作用而不影響其療效等。

盡管BCG是目前所知最有效的生物制劑之一，維持BCG膀胱灌注治療可使膀胱腫瘤進展概率降低37%［23］，但仍有30% ～45%的患者對BCG膀胱灌注治療無效，加之膀胱局部和全身的不良反應(yīng)的影響，使得BCG的臨床應(yīng)用受到一定的限制。其他灌注免疫治療如干擾素、IL-2，腫瘤疫苗和單克隆抗體，免疫基因治療，放射免疫治療等，已經(jīng)在體外和動物試驗中取得了很多理想的結(jié)果，正逐步走向臨床。

膀胱癌作為泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其高的復發(fā)率越來越受到人們的重視。膀胱癌的治療目標是徹底清除原發(fā)灶，防止局部復發(fā)、進展和遠處轉(zhuǎn)移，延長患者的壽命和提高生活質(zhì)量。雖然目前經(jīng)尿道膀胱腔內(nèi)手術(shù)輔以膀胱灌注治療已大大的提高了膀胱癌的治療效果，降低了復發(fā)率，延長了患者的壽命，提高了生活質(zhì)量。但是我們必須認識到膀胱癌的復發(fā)率仍然很高，無論何種藥物、灌注方法都不能將腫瘤完全清除。目前像熒光膀胱鏡、再次TUR術(shù)、光動力學治療、熱化學灌注、靶向治療、基因治療等新的診療手段在NMIBC的治療中已初見成效。相信隨著醫(yī)學的發(fā)展，將會有越來越多的膀胱癌患者得到根治，保留膀胱。

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