糖尿病胃輕癱的診治進(jìn)展

薛 瑤 綜述，劉純倫審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科 400016）

糖尿病胃輕癱（diabetic gastroparesis，DGP）是糖尿病患者最常見的消化道并發(fā)癥，主要臨床表現(xiàn)為餐后上腹飽脹、惡心、嘔吐、腹痛等癥狀，可導(dǎo)致糖尿病患者不可預(yù)測的血糖波動，加大糖尿病的控制難度，同時其消化道癥狀嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年來糖尿病發(fā)病率迅速增加，DGP的發(fā)病率也不斷增加，日益受到人們的重視。隨著其發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，近年來其診斷及治療也取得了一些進(jìn)展，本文就此作一綜述。

1 DGP的診斷方法

自Kassander在1958年提出DGP的概念開始，人們就不斷研究DGP與胃排空之間的關(guān)系；由于診斷方法存在差別，國內(nèi)外有關(guān)DGP發(fā)病率的報道差異較大，約28%～65%糖尿病患者有胃排空延遲［1-2］；也有部分早期DGP患者存在胃排空加速［3］。因此，胃排空率檢測不僅是診斷DGP的主要手段，而且有助于臨床醫(yī)師對治療方法進(jìn)行選擇。

1.1 放射性核素顯像法 它是通過口服核素標(biāo)記的固體或液體食物后由X-閃爍儀掃描記數(shù)，分別測定0、1、2、4h的胃排空率。固體試餐常用99mTc硫膠體標(biāo)記，液體試餐用同位素In-DTPA標(biāo)記。一般認(rèn)為在餐后1h胃潴留大于90%，2h胃潴留大于60%，4h胃潴留大于10%為胃排空延遲；具有無創(chuàng)、定量的特點(diǎn)，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是檢測胃排空的金標(biāo)準(zhǔn)。但它對人體有害、費(fèi)用昂貴，難于被臨床醫(yī)師及患者接受，通常被用于臨床科研方面。

1.2 超聲檢測法 患者攝入試驗(yàn)餐后用三維超聲儀連續(xù)地檢測胃竇、胃體、幽門以及十二指腸的形態(tài)、體積的動態(tài)變化，依據(jù)一定計算方法確定胃排空速率。目前，學(xué)者多采用胃竇單切面積法檢測胃排空，當(dāng)胃竇的面積回到禁食狀態(tài)，被認(rèn)為胃排空已完成。Gentilcore等［4］應(yīng)用超聲檢測液體胃排空率并同時與放射核素法比較，二者的胃排空率檢測結(jié)果密切相關(guān)，且超聲是一種安全、有效、非侵入性的檢查方法。但它易受肥胖、胃腸內(nèi)氣體的干擾，且需要熟練的技師操作。超聲檢測法無法對固體食物的排空進(jìn)行有效、準(zhǔn)確的檢測，而DGP患者主要表現(xiàn)為固體胃排空異常，超聲檢測法對DGP的診斷價值較小。

1.3 呼氣試驗(yàn) 通過攝入13C與中鏈甘油三醋（辛酸）標(biāo)志的試驗(yàn)餐，在十二指腸被吸收，在肝臟代謝，氧化后形成13CO2，最后測定13CO2的量間接計算胃排空。13C呼氣試驗(yàn)是一種無放射性、無創(chuàng)的胃排空檢測方法，研究表明與核素顯像法相比，呼氣試驗(yàn)對胃排空的檢測結(jié)果僅有86%的靈敏度及80%的特異性［5］，可作為排除胃動力異常的臨床篩選檢查。

1.4 胃電圖（electrogastrography，EGG） EGG 是一種將電極放置在胃體、胃竇在體表的投影的相應(yīng)部位，來檢測胃肌電活動的方法。它是一種非侵入性、創(chuàng)傷性檢查，可用于研究和評價與胃節(jié)律性有關(guān)的疾病，研究表明DGP患者Cajal細(xì)胞異常與EGG異常明顯相關(guān)，與胃排空及DGP患者的癥狀無明顯相關(guān)性［6］。EGG可被作為DGP的一種胃電節(jié)律異常的篩查方法，但需與其他檢查方法相結(jié)合，對全面了解患者胃電節(jié)律及運(yùn)動之間的相關(guān)性有一定的意義。

1.5 胃生物阻抗測定法 胃是人體內(nèi)比較容易提取阻抗信息的器官之一，應(yīng)用生物阻抗技術(shù)和電子學(xué)技術(shù)，提取與胃動力學(xué)狀況相對應(yīng)的電特性及其變化信息，反映胃收縮、蠕動及排空過程中容積的變化［7］。近20余年出現(xiàn)了新一代醫(yī)學(xué)成像-電阻抗斷層成像技術(shù)（electrical impedance tomograp，EIT），它以人體組織、器官的電阻抗特性及其變化為依據(jù)，提取與人體生理、病理狀態(tài)相關(guān)的組織或器官的電特性信息，以實(shí)時圖像方式直接顯示體內(nèi)胃體的收縮和運(yùn)動狀況。研究表明EIT和阻抗測量方法均可跟蹤胃內(nèi)液體食物的排空，但是EIT方法受到人體和食物、運(yùn)動的干擾小，得到的結(jié)果重復(fù)性更好，且與同時進(jìn)行的閃爍掃描法試驗(yàn)結(jié)果有更好的相關(guān)性［8-9］。EIT代表了生物阻抗技術(shù)的發(fā)展方向，它具有功能成像，無損傷和醫(yī)學(xué)圖像監(jiān)護(hù)三大突出優(yōu)勢，且有無創(chuàng)、廉價、操作簡單和功能信息豐富等特點(diǎn)，能夠全面、準(zhǔn)確、無損傷檢測胃動力，具有廣闊的應(yīng)用前景。

2 治 療

DGP是以胃動力和胃排空異常為主要特點(diǎn)，大多數(shù)DGP患者有明顯的胃排空減慢，DGP的治療主要通過改善胃排空、加強(qiáng)血糖的長期調(diào)控及加強(qiáng)營養(yǎng)支持等方法，從而改善患者DGP癥狀。目前，促胃腸動力藥物是治療DGP最重要的方法之一，它被認(rèn)為是治療DGP的基石，不僅可改善DGP患者的癥狀及胃排空，而且可通過改善胃排空而有助于DGP患者血糖的調(diào)控［10］。

2.1 基礎(chǔ)治療

2.1.1 飲食及營養(yǎng)支持治療 由于DGP患者有不同程度的胃排空異常，所以，應(yīng)以低脂、低纖維、少渣、流質(zhì)為主，盡量避免攝入易形成胃石的食物，如柿子、桔子、可可、堅果等，餐后需進(jìn)行適當(dāng)運(yùn)動1～2h，有助于胃排空。

2.1.2 積極控制血糖 糖尿病患者應(yīng)平穩(wěn)、持久控制血糖，高血糖可延緩胃的排空，控制血糖可以增加胃竇的收縮從而加速胃排空。糖尿病患者胃動力障礙發(fā)生率對糖化血紅蛋白（HbA1c）異常有顯著影響；空腹血糖水平與胃動力無明顯關(guān)系［11］。因此，在臨床上應(yīng)定期檢測 HbA1c的水平，使血糖長期控制在正常范圍內(nèi)。有報道對難治性DGP采用皮下持續(xù)輸注胰島素方法，DGP患者的胃排空顯著改善，患者住院率明顯降低［12］，這可能與DGP患者的血糖及HbA1c水平長期保持在正常范圍內(nèi)有關(guān)，提示皮下持續(xù)輸注胰島素可能是難治性DGP的有效方法。

2.2 促動力藥物治療

2.2.1 多巴胺受體阻斷劑 甲氧氯普胺是惟一通過FDA批準(zhǔn)治療DGP的一種促動力藥物。主要是拮抗多巴胺-2（D2）受體，但也具有激動5-HT4受體的作用，它能改善DGP患者的臨床癥狀及胃排空異常。由于其能透過血腦屏障作用于中樞的D2受體，長期使用有引起焦慮、失眠、困倦、行動遲緩、高泌乳素血癥的不良反應(yīng)，因此，甲氧氯普胺被FDA批準(zhǔn)僅可短期（4～12周）使用。多潘立酮為另一種多巴胺受體拮抗劑，主要作用于周圍型多巴胺受體，尤其是上消化道，加強(qiáng)胃的收縮，改善胃輕癱的癥狀。由于它不通過血腦屏障，因此，無椎體外系的不良反應(yīng)。有學(xué)者［13］比較甲氧氯普胺和多潘立酮治療胃輕癱患者效果，結(jié)果表明它們在改善胃輕癱癥狀方面無明顯差異，用多潘立酮治療的患者無椎體外系的反應(yīng)。

2.2.2 胃動素受體激動劑 紅霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類的抗生素，也是胃動素受體激動劑，由于胃動素受體存在于胃及十二指腸，故紅霉素對胃及十二指腸具有強(qiáng)烈的張力性收縮作用，加速胃的排空。DGP患者在切斷迷走神經(jīng)和胃竇切除術(shù)后，紅霉素仍然可加快胃排空，但胃腸反應(yīng)較重，長期使用會有肝臟損害、菌群失調(diào)及電解質(zhì)紊亂等反應(yīng)［14］。有報道它可增加突發(fā)心源性猝死的風(fēng)險［15］，其使用受到了一定的限制。阿奇霉素也是大環(huán)內(nèi)酯類的抗生素，可刺激胃竇收縮，加快胃排空。研究表明［16］紅霉素和阿奇霉素治療胃輕癱，都可促進(jìn)胃排空，兩者的1／2胃排空時間無明顯差異，但阿奇霉素較紅霉素心源性猝死的風(fēng)險小，可能與阿奇霉素不經(jīng)過P450途徑排泄，其無藥物之間的相互作用有關(guān)。米坦西諾（mitemcinal，GM-611）是一種新的大環(huán)內(nèi)酯類胃動素激動劑，具有促胃動力作用而沒有抗生素活性。應(yīng)用米坦西諾治療DGP患者，較對照組可明顯加快胃排空，但對惡心、嘔吐等癥狀無明顯改善作用［17］。米坦西諾治療DGP的效果還需要大量的臨床試驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)。

2.2.3 5-HT4受體激動劑 西沙必利是一種作用于腸肌間神經(jīng)叢運(yùn)動神經(jīng)元的5-HT4受體，能夠增加胃的排空，曾被國內(nèi)外許多國家用作治療糖尿病胃輕癱的藥物，由于可引起心臟QT間期明顯延長，已經(jīng)被淘汰。替加色羅是一種非選擇性的5-HT4受體激動劑，有心肌缺氧的不良反應(yīng)，其使用受到了限制。莫沙必利是一種新型的5-HT4受體激動劑，可加速胃排空，改善糖尿病胃輕癱的癥狀。由于它對人類eag相關(guān)基因（HERG）心臟鉀通道的親和力作用極小，因此，導(dǎo)致惡性心律失常等的風(fēng)險明顯降低，故它在治療胃輕癱方面優(yōu)于西沙必利，但有待大樣本量臨床研究證實(shí)。Naronapride（ATI-7505）是一種高選擇性、高親和力的5-HT4受體激動劑，可以增加胃腸道的蠕動，加速胃排空，但是它對HERG以及其他5-羥色胺受體無親和力，且Naronapride以及它的代謝產(chǎn)物都不會抑制或者誘導(dǎo)CYP450，無心臟不良事件的風(fēng)險［18］，可能成為將來治療DGP的希望。

2.2.4 生長素激動劑 生長素是由胃底部黏膜的內(nèi)分泌X／A樣細(xì)胞分泌的內(nèi)源性腦腸肽，是一種生長激素促分泌素受體的內(nèi)源性配體。它可促進(jìn)胃的排空，改善胃輕癱的癥狀。最近有報道給予DGP患者生長素受體激動劑TZP-101治療，胃排空加速，臨床癥狀明顯改善［19］，且安全性好、易耐受，可能成為將來治療胃輕癱的重要藥物。

2.3 胃起搏治療 胃電刺激（gastric electrical stimulation，GES）是通過外源性電刺激調(diào)控胃肌電活動來控制胃動力的一種方法。目前，采用的胃電刺激方法有3種：刺激頻率與胃慢波活動頻率相近，波寬為數(shù)十至數(shù)百毫秒的長脈沖低頻刺激；刺激頻率通常為正常胃慢波活動頻率的數(shù)倍，波寬為數(shù)百微秒的短脈沖高頻刺激；短脈沖刺激和高頻組成、刺激脈沖中包含（疊加）一定數(shù)量的高頻脈沖波的連續(xù)性電刺激。長脈沖胃電刺激能糾正胃電節(jié)律紊亂，因此，長脈沖胃電刺激是最常用的治療DGP的胃電刺激方法。DGP伴有ICC明顯減少，使DGP患者胃電節(jié)律紊亂、胃排空減慢，長脈沖胃電刺激可促使ICCENS突觸重塑和ICC表型逆轉(zhuǎn)以及ICC再生，且間接促進(jìn)胃電節(jié)律規(guī)律化、增加胃排空［20］。但本課題組前期的臨床研究發(fā)現(xiàn)DGP患者胃電和胃阻抗之間出現(xiàn)電-機(jī)械失耦聯(lián)現(xiàn)象［21］，GES治療DGP的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2.4 肉毒菌素治療 肉毒菌素是通過抑制神經(jīng)肌肉接頭的乙酰膽堿釋放，從而使肌肉松弛。幽門痙攣是DGP患者的一種表現(xiàn)，因此，有學(xué)者在內(nèi)鏡下予以幽門內(nèi)注射肉毒桿菌毒素來緩解幽門痙攣，促進(jìn)胃排空，治療糖尿病胃輕癱患者。但近期一項研究表明［22］幽門內(nèi)注射肉毒桿菌毒素，與對照組相比較，它對DGP的癥狀以及胃排空的改善無明顯差異。該治療目前尚存在爭議。

2.5 手術(shù)治療 對于那些藥物治療無效，惡心、嘔吐頑固且不能滿足營養(yǎng)攝入量的糖尿病胃輕癱患者，手術(shù)治療是一種比較好的治療方法。有幽門成形術(shù)、空腸造瘺術(shù)、胃竇切除術(shù)、胃造瘺術(shù)。研究表明空腸造瘺術(shù)能明顯改善頑固性的惡心、嘔吐癥狀以及營養(yǎng)物質(zhì)的攝入［23］。但這種方法是一種有創(chuàng)的方法，很難被患者所接受，故手術(shù)治療DGP極少采用。

3 展 望

目前，對于糖尿病胃輕癱的研究雖然取得了一定進(jìn)展，且DGP的治療方法在不斷增多，促胃腸動力藥物仍是DGP的首選治療藥物。新型藥物如胃動素和生長素可能是未來治療DGP的希望，有待大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)；深入研究DGP的發(fā)病機(jī)制是尋找有效治療方法的關(guān)鍵。

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