胰高血糖素樣肽－1的心血管保護(hù)作用

羅 敏 綜述，肖 謙審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年科 400016）

糖尿病是嚴(yán)重危害人類健康和生命的慢性代謝性疾病之一，隨著人們生活水平的提高，其患病率和病死率急劇上升［1］。其中，心血管并發(fā)癥是糖尿病患者最主要的死亡原因，約80%的糖尿病患者最終死于心血管疾?。?］。一項薈萃分析結(jié)果顯示，糖尿病患者心血管并發(fā)癥，包括冠狀動脈疾病、心肌病等的發(fā)病率顯著增加［3］。糖尿病患者的心血管并發(fā)癥風(fēng)險與血糖濃度密切相關(guān)，據(jù)統(tǒng)計，糖化血紅蛋白每降低1%，心肌梗死的發(fā)生率同比降低14%，微血管并發(fā)癥同比降低37%。胰高血糖素樣肽－1（glucagonlike peptide－1，GLP－1）是一種葡萄糖依賴性促胰島素多肽，除了能有效降低血糖外，還具有抑制心肌細(xì)胞的凋亡、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞分化功能、修復(fù)血管內(nèi)皮、降低血脂和血壓、減輕體質(zhì)量等心血管保護(hù)作用。本文將GLP－1對心血管保護(hù)作用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 GLP－1的來源與功能

GLP－1發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)80年代中期，是胰升糖素原在枯草桿菌蛋白酶作用下生成的，包含30個氨基酸，主要由小腸遠(yuǎn)端和結(jié)腸的L細(xì)胞分泌。GLP－1可激動胰島β細(xì)胞上的GLP－1受體，刺激胰島素的合成和分泌，從而降低血糖，這種刺激作用隨著血糖水平的下降而逐漸減弱，從而達(dá)到最佳胰島素分泌和血糖控制，即葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)。GLP－1進(jìn)入循環(huán)后迅速被二肽酰肽酶4（dipeptidyl－peptidase－4，DPP－Ⅳ）降解而失活，其生物半衰期僅數(shù)分鐘，因而限制了天然GLP－1的臨床應(yīng)用。GLP－1通過配體－受體結(jié)合方式與細(xì)胞表面的特異性GLP－1受體（glucagon－like peptide－1receptor，GLP－1R）結(jié)合而發(fā)揮作用［4］。GLP－1R含463個氨基酸殘基，屬于跨膜G蛋白耦聯(lián)受體超家族，廣泛表達(dá)于胰腺、胃腸道、心、肺、腎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。提示GLP－1的生物學(xué)作用并不局限于胰腺，可能還存在廣泛的胰腺外作用。

2 GLP－1的心血管保護(hù)途徑

2.1 抑制心肌細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡在形態(tài)學(xué)上完全不同于壞死的細(xì)胞程序性死亡。大量的研究證實，糖尿病心肌病的發(fā)生機(jī)制與細(xì)胞代謝異常和細(xì)胞器（如線粒體、肌纖維膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等）功能缺失引起細(xì)胞凋亡有關(guān)，抑制心肌細(xì)胞凋亡可以有效保護(hù)心肌。Ravassa等［5］研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞的凋亡與星形孢菌素有關(guān)。GLP－1可通過調(diào)節(jié)磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3－kinase，PI3K）和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal－regulated kinase，ERK）1／2的活性，抑制星形孢菌素誘導(dǎo)的線粒體膜去極化，從而阻止星狀孢子素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。Xie等［6］通過建立體外培養(yǎng)的乳鼠心室肌細(xì)胞缺血再灌注損傷模型，模擬缺血再灌注過程，造成心肌細(xì)胞的損傷后，再給予GLP－1預(yù)處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)心肌乳酸脫氫酶（myocardial lactate dehydrogenase，LDH）、半胱天冬酶－3（caspase－3）活性和細(xì)胞凋亡率均明顯低于單純造模組，實驗結(jié)果表明GLP－1在一定程度上減輕了缺血再灌注造成的損傷，對心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用。以上實驗分別給予PI3K抑制劑LY294002和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）抑制劑U0126后，GLP－1的保護(hù)作用均被不同程度的減弱，提示GLP－1的保護(hù)作用可能主要是通過抑制細(xì)胞凋亡實現(xiàn)的，且這種抑制作用可能與PI3K／蛋白激酶B和MAPK所介導(dǎo)的抗細(xì)胞凋亡作用有關(guān)。Bao等［7］建立缺血再灌注損傷模型后測量心肌損傷面積并檢測心臟中脫氧葡萄糖、乳酸的含量。再給予GLP－1受體激動劑阿必魯泰1、3、10mg／kg治療后，心肌損傷面積分別減少7.2%～9%、12.2%～15.6%、13.7%～13.9%，葡萄糖含量增加67%，乳酸含量減少55%。研究結(jié)果表明GLP－1及其類似物可以減少缺血再灌注心肌損傷面積。其機(jī)制可能與增加心肌對糖類的吸收、加速乳酸代謝、改善心肌能量代謝，抑制心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)。Brown等［8］研究發(fā)現(xiàn)，給予心肌缺血小鼠模型皮下注射GLP－1類似物Exendin－4后可以提高心肌細(xì)胞缺血性損傷的恢復(fù)率，并且能減少細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化的發(fā)生，抑制心肌細(xì)胞的凋亡。GLP－1對抑制心肌細(xì)胞的凋亡、減輕缺血再灌注造成的心肌細(xì)胞損傷具有重要作用。

2.2 改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能 糖尿病可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡與炎癥細(xì)胞因子、氧化低密度脂蛋白和氧化應(yīng)激密切相關(guān)［9］。研究表明，循環(huán)血中氧化低密度脂蛋白的水平與抗動脈內(nèi)皮損傷能力呈負(fù)相關(guān)［10］。氧化低密度脂蛋白被血管內(nèi)皮細(xì)胞吸收后，通過蛋白二硫化物還原酶的激活、氧化亞氮合酶的解耦聯(lián)、過氧化脂質(zhì)的生成產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的壞死和凋亡。Liu等［11］研究發(fā)現(xiàn)聚合糖酶－1的激活、誘生型氧化亞氮合成酶及氧化亞氮的產(chǎn)生可以激發(fā)氧化低密度脂蛋白導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞壞死和凋亡，GLP－1可以有效地阻止聚核糖酶－1／誘生型氧化亞氮合成酶／氧化亞氮途徑以減少血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，保護(hù)血管。Shiraki等［12］研究表明，高糖環(huán)境下產(chǎn)生的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。利拉魯肽可以通過抑制蛋白激酶C、核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor－kappa b，NF－κB）途徑及還原型輔酶Ⅱ氧化酶活性，減少臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。Gaspari等［13］研究結(jié)果顯示，利拉魯肽可以抑制血漿酶原激活激活酶抑制因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。以上研究結(jié)果表明，GLP－1及其類似物對減少血管內(nèi)皮損傷、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能具有重要作用。

外周血中內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）是一類尚未表達(dá)成熟血管內(nèi)皮細(xì)胞表型，是未形成血管的前體細(xì)胞，具有分化為血管的內(nèi)皮細(xì)胞及促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的能力，在出生后促進(jìn)血管新生和維持內(nèi)皮功能完整中具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病、冠心病及高脂血癥患者存在EPCs數(shù)目減少和生物學(xué)功能障礙的情況［14］。因此，對于糖尿病合并心血管疾病的患者，除降低血糖外，維持EPCs的數(shù)量和功能同樣具有非常重要的意義。目前較多研究結(jié)果證實，GLP－1除降血糖外，還在心血管內(nèi)皮的增殖和分化方面起重要作用。Xie等［15］研究表明，GLP－1可以改善EPCs的增殖能力，促進(jìn)EPCs血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)，增強其向血管內(nèi)皮細(xì)胞分化。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管中的內(nèi)皮祖細(xì)胞分化和增殖過程中的重要因子。同一課題組還探討了經(jīng)GLP－1干擾后VEGF的變化與內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖、分化的函數(shù)關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GLP－1明顯能夠增強EPCs的增殖和表達(dá)，同時增加VEGF的分泌［16］。VEGF刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖、內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，是血管內(nèi)皮細(xì)胞分化、成熟過程中必不可少的細(xì)胞因子。GLP－1提高部分由酪氨酸激酶誘導(dǎo)下的VEGF的產(chǎn)生，這有助于對內(nèi)皮祖細(xì)胞生物學(xué)功能的改善。已有的實驗及臨床研究表明，GLP－1可以通過增強內(nèi)皮祖細(xì)胞的生物活性、促進(jìn)EPCs的增殖及促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分化與修復(fù)、促進(jìn)血管新生及維持內(nèi)皮功能完整性等途徑保護(hù)心血管。

2.3 控制心血管事件的危險因素 高血脂、高血壓、高血糖、高胰島素血癥均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能失調(diào)，促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展，當(dāng)幾種因素并存時，可加速心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生及增加病死率［1］。良好的血脂、血壓、血糖控制可以減少心血管事件的發(fā)生。Klonoff等［17］完成了一項開放性臨床研究，納入217例糖尿病患者，予GLP－1受體激動劑——艾塞那肽10 μg每天2次治療，3年后與安慰劑組比較，結(jié)果表明，患者血中三酰甘油下降12%，總膽固醇下降5%，低密度脂蛋白膽固醇下降6%，高密度脂蛋白膽固醇增加24%，且體質(zhì)量在基線水平降低了（－5.3±0.4）kg。Schwartz等［18］研究發(fā)現(xiàn)，GLP－1具有降低餐后三酰甘油以及載脂蛋白B－48的作用。高血壓是心血管疾病的重要危險因素，也是心腦血管疾病主要的死亡原因。心臟后果預(yù)防評估研究結(jié)果顯示，每降低2.5mm Hg收縮壓和1mm Hg舒張壓可以使心肌梗死、卒中、4年以上心血管疾病病死率降低25%［19］。有研究證明，收縮壓每降低10 mm Hg可以使糖尿病的病死率減少25%［20］。Okerson等［21］分析關(guān)于GLP－1受體激動劑——艾塞那肽在糖尿病合并高血壓的臨床療效評估中提出，給予患者10μg艾塞那肽，每天2次，54周后與安慰劑組相比，收縮壓大于130mm Hg和小于150mm Hg組，治療后收縮壓下降4.5～8.3mm Hg；收縮壓大于150mm Hg，收縮壓下降14.2～22.4mm Hg。以上結(jié)果提示，GLP－1通過良好的控制血壓以減少心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生。低血糖可誘發(fā)糖尿病急性心血管事件。近期一些大規(guī)模強化降糖研究，如控制糖尿病心血管危險行動研究、退伍軍人糖尿病研究、強化血糖控制與2型糖尿病患者的血管轉(zhuǎn)歸研究等結(jié)果均顯示，強化降糖不但沒有減少心血管疾病的發(fā)生率，反而增加了糖尿病患者的病死率。GLP－1具有依賴血糖刺激胰島素分泌的作用，隨著血糖水平的下降其促胰島素分泌的作用也減弱，GLP－1降血糖作用的自限性，不會造成人體低血糖反應(yīng)，最大限度地減少了糖尿病心血管疾病風(fēng)險。因此，GLP－1可通過有效降糖、減少低血糖的發(fā)生，改善血壓、血脂等心血管危險因素，降低心血管事件的發(fā)生。

3 結(jié) 語

多年來的臨床實踐證明，對糖尿病患者的治療，若只是單純降糖，并不能完全阻止或逆轉(zhuǎn)器官和組織的損害，更不能達(dá)到降低心腦血管事件發(fā)生的預(yù)期目標(biāo)。因此，在降低血糖外，還需積極控制2型糖尿病患者的血脂、血壓，改善胰島素抵抗等?，F(xiàn)有的一些實驗及臨床研究結(jié)果顯示，GLP－1除了具有優(yōu)異的降血糖效果外，還具有抑制心肌細(xì)胞凋亡、改善內(nèi)皮細(xì)胞分化功能、修復(fù)血管內(nèi)皮、改善血壓和血脂、減少低血糖發(fā)生率等功效，針對心血管事件的多個靶點發(fā)揮保護(hù)作用，延緩糖尿病進(jìn)展及減少糖尿病心血管并發(fā)癥。這將為糖尿病心血管并發(fā)癥的防治提供新的方向。相信隨著對GLP－1調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡及保護(hù)血管內(nèi)皮分子機(jī)制研究的深入，其將成為糖尿病心血管并發(fā)癥防治的重要選擇之一。但是，目前GLP－1對心血管的保護(hù)作用機(jī)制還不是很明了，許多的問題尚未闡明，特別是關(guān)于GLP－1受體激動劑及其類似物降低心血管危險因素的益處更有待大型、長期的臨床研究來證實。

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