膀胱癌相關(guān)易感基因PSCA的研究現(xiàn)狀＊

解 昆 綜述，余閆宏，肖民輝 審校

（云南省第一人民醫(yī)院泌尿外科，昆明650032）

目前，膀胱癌在全球惡性腫瘤中已位居第9位［1］，據(jù)最新的調(diào)查顯示，美國膀胱癌2012年新發(fā)病例數(shù)為73 510例，其中，已有14 880例死于該病［2］。其10年生存率為70%，而復(fù)發(fā)率則為50%～70%。在中國，膀胱癌是泌尿系統(tǒng)病死率最高的腫瘤，其早期診斷及復(fù)發(fā)進(jìn)展監(jiān)測仍以有創(chuàng)的膀胱鏡和尿脫落細(xì)胞學(xué)為重要方法，術(shù)后易于復(fù)發(fā)及進(jìn)展是導(dǎo)致其預(yù)后不佳的重要因素［3］，一旦進(jìn)展為浸潤性膀胱癌，其5年生存率低（54.5%～68%）。膀胱癌已成為嚴(yán)重影響人類健康的常見惡性疾病，其發(fā)病機(jī)制未明，吸煙及化學(xué)致癌物的職業(yè)暴露是膀胱癌最主要的危險(xiǎn)因素［4］，而以往在基因水平上的研究也局限于環(huán)境因素和DNA修復(fù)等，或者集中于癌基因突變，抑癌基因失活等方面的研究［5－6］。近年來，隨著全基因組相關(guān)性研究（genome－wide association study，GWAS）的發(fā)展，膀胱癌新的易感位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，逐漸成為了目前國際上的研究熱點(diǎn)和主導(dǎo)研究方向［7－8］，膀胱癌的基因水平研究得到了明顯推進(jìn)。

GWAS是基于基因芯片技術(shù)，以單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNPs）的基因遺傳變異為基礎(chǔ)，開展大規(guī)模的復(fù)雜性疾病的全基因組掃描［9－10］。目前，膀胱癌的GWAS研究已經(jīng)明確找到了3個(gè)易感位點(diǎn)：前列腺干細(xì)胞抗原（prostate stem cell antigen，PSCA）、8q24、TP63［11］。而PSCA基因也成為了膀胱癌研究的熱點(diǎn)之一，雖然膀胱癌的發(fā)病機(jī)制與該易感位點(diǎn)的具體關(guān)系尚不完全明確，但對其增加膀胱癌患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究已經(jīng)逐漸拉開帷幕。本文將對PSCA基因的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，展望其能為膀胱癌基因診斷及治療理論與實(shí)踐的新突破。

1 PSCA基因的研究歷史

PSCA基因是一種屬于糖基化磷脂酰肌醇（GPI）錨定蛋白，它一直被視為一種Ly－6／Thy－1家族的細(xì)胞表明抗原基因［12］，它在正常前列腺組織中高表達(dá)，在前列腺癌組織中呈過度表達(dá)，同時(shí)也表達(dá)于其他癌如膀胱癌、胰腺癌、彌漫型胃癌、腎透明細(xì)胞癌等［13－16］。PSCA基因是一個(gè)與干抗原2有30%同源性的前列腺特異基因，它編碼一個(gè)氨基末端信號序列和羧基端磷脂錨泊序列以及多種的N－糖基化位點(diǎn)的123－氨基酸的蛋白質(zhì)。PSCA mRNA在正常前列腺組織中的表達(dá)具有特異性，最初確定為前列腺特異性的細(xì)胞表明標(biāo)記，在前列腺癌中過度表達(dá)，并隨著腫瘤的分期分級而增加［17］。它高度調(diào)控雄激素依賴及非雄激素依賴的前列腺腫瘤，通過流式細(xì)胞儀分析認(rèn)為：PSCA的表達(dá)主要在細(xì)胞表面，是由磷脂的聯(lián)系為基礎(chǔ)，即通過GPI錨定；通過mRNA原位分析表明PSCA在前列腺癌樣本（包括高級別前列腺上皮內(nèi)瘤、雄激素依賴及非雄激素依賴的前列腺腫瘤）中為高表達(dá)（88%，126例樣本中有111例）［17］。隨著GWAS技術(shù)的問世，PSCA基因的研究逐漸深入。PSCA基因在腫瘤中的作用較為復(fù)雜，在不同的環(huán)境下它既有致癌作用又有抑癌作用［18］。在先前前列腺癌研究中看似為癌基因的PSCA已逐漸被認(rèn)識為其他腫瘤的抑癌基因，并被視為惡性腫瘤的易感位點(diǎn)。這一矛盾也許與PSCA在不同組織中的作用機(jī)制及表達(dá)位置不同有關(guān)系。如在胃癌的研究中發(fā)現(xiàn)PSCA在胃上皮細(xì)胞中表達(dá)，并可以抑制細(xì)胞增殖及使其沉默，它被視為抑癌基因［19］。同樣，在膀胱癌的研究中，PSCA基因也扮演著一個(gè)抑癌基因的角色，并逐漸成為GWAS研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

2 PSCA基因在膀胱癌中的表達(dá)及作用

PSCA基因在膀胱腫瘤中屬于一種抑癌基因，它能抑制癌細(xì)胞增殖或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的活性增加，并與細(xì)胞黏附有關(guān)，同時(shí)在GWAS的研究［11］中發(fā)現(xiàn)PSCA基因是膀胱癌3個(gè)易感位點(diǎn)之一，它含有3個(gè)外顯子并由123個(gè)氨基酸的糖蛋白編碼的小基因；在多種癌癥中PSCA基因位于8q24.3位點(diǎn)，具有12.5Mb端粒［20］。PSCA基因之所以成為易感基因，是因?yàn)槠銼NPs發(fā)生變異，rs2294008就是一個(gè)位于PSCA基因一區(qū)外顯子上的錯(cuò)義的SNPs，它可調(diào)節(jié)PSCA基因啟動子的轉(zhuǎn)錄活性。而rs2294008因?yàn)镻SCA基因的轉(zhuǎn)錄起始密碼不同而形成多態(tài)性，轉(zhuǎn)錄起始密碼為ATG，形成PSCArs2294008T；轉(zhuǎn)錄起始密碼為ACG，形成PSCArs2294008C，二者之間相差9個(gè)氨基酸序列，該位點(diǎn)的改變導(dǎo)致PSCA翻譯的產(chǎn)物從N－端信號序列中截?cái)?個(gè)氨基酸長度，即PSCArs2294008T表達(dá)產(chǎn)物為含123個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，而PSCArs2294008C表達(dá)產(chǎn)物為含114個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，兩者在基因序列方面是相同的，但在蛋白折疊、修復(fù)、運(yùn)輸?shù)确矫娲嬖诓町悾礊槎鄳B(tài)性，這可能與rs2294008T降低PSCA基因啟動子的活性有關(guān)［18，21］。Wu等［22］研究發(fā)現(xiàn)rs2294008T使PSCA基因轉(zhuǎn)錄活性降低而使膀胱癌患病的風(fēng)險(xiǎn)增加，即PSCA rs2294008T患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)明顯高于PSCA rs2294008C。Wang等［22］研究也得出相同的結(jié)論，并且作者還對16例正常的膀胱組織進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，PSCA rs2294008T的PSCA mRNA表達(dá)明顯低于PSCA rs2294008C。Wu等［23］發(fā)現(xiàn)rs2294008與浸潤性膀胱癌有著相關(guān)性，具體原因仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。近期Fu等［24］在膀胱癌的GWAS研究中發(fā)現(xiàn)，除了SNPrs2294008與膀胱癌的易感性相關(guān)外，SNPrs2978974（尤其是PSCA rs2978974A）也同樣可增加膀胱癌的易感性，這也許和ELK1或ETS蛋白的缺失有關(guān)。然而，在胃癌的研究中也有相似之處，Sakamoto［19］研究證明：在胃癌的GWAS研究中，PSCArs2294008T可增加胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)，它的PSCA mRNA表達(dá)與PSCA rs2294008C相比明顯減少。Zeng等［25］發(fā)現(xiàn)：在胃癌研究中，rs2294008可調(diào)節(jié)PSCA基因的表達(dá)，從而影響腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。Wang［26］發(fā)現(xiàn)PSCArs2294008可作為胃癌生存率及臨床治療的指標(biāo)，尤其是彌漫性胃癌。這也為PSCA在膀胱癌GWAS研究中是否具有特異性提出了疑問，有待將來進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 PSCA基因下游通路的相關(guān)研究

關(guān)于PSCA基因的下游通路的相關(guān)研究目前還不是很多，Marra等［27］在膀胱癌的研究中提出PSCA表達(dá)的下調(diào)與IFNα／β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活存在相關(guān)性，可能因?yàn)镻SCA是一種GPI錨蛋白“脂筏”，IFNα／β受體被帶入該“脂筏”內(nèi)與其配體結(jié)合后相互作用［28］，PSCA抵消了它在細(xì)胞內(nèi)的外露信號，IFNα／β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受抑制，使其對抗自然免疫應(yīng)答。CD59同屬Ly6家族，是PSCA的同源物質(zhì)，它在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，作為免疫調(diào)節(jié)蛋白，發(fā)揮著躲避抗癌免疫應(yīng)答的作用［29］。然而該理論又與PSCA基因在膀胱癌作為抑癌基因相矛盾，也許恰恰是IFNα／β受體被帶入“脂筏”內(nèi)與其配體結(jié)合后相互作用反而使得IFNα／β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活而發(fā)揮抗癌作用；而CD59與PSCA基因同源，也許正因?yàn)槿绱薖SCA基因與CD59競爭受體而使得CD59識別受到干擾而抑制其抗癌免疫應(yīng)答的作用。目前，還尚需大量的研究來進(jìn)一步探索PSCA基因的下游信號通路。Moore等［30］通過敲除小鼠的PSCA基因，同時(shí)給予γ照射2～6個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)PSCA基因的缺失增加了前列腺癌的轉(zhuǎn)移，但對原發(fā)腫瘤的形成沒有影響，這也許是因?yàn)樵l(fā)腫瘤形成和腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)展有著不同的步驟，它有別于癌基因的轉(zhuǎn)化功能致使正常細(xì)胞惡化，這需要進(jìn)一步研究PSCA的下游調(diào)控機(jī)制，來尋求它對膀胱癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的作用，為今后基因靶向診斷及治療提供依據(jù)。

4 結(jié)論與展望

綜上所述，由于rs2294008及其他SNPs的變異等原因，使得PSCA基因成為膀胱癌的易感基因，盡管PSCA基因在腫瘤的研究中究竟發(fā)揮抑癌還是致癌的作用目前還存在爭議，但眾多膀胱癌的研究表明，PSCA基因抑癌的作用占有主導(dǎo)地位，因此，對PSCA基因的研究還需更全面更廣泛的進(jìn)一步展開，可望能為膀胱癌基因診斷及治療方面提出重要的理論依據(jù)并取得突破。

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