老年病的特征及其與衰老的關(guān)系

何琪楊

（北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所，北京 100050）

據(jù)國務(wù)院老齡辦公室預(yù)計(jì)，到2013年底，我國內(nèi)地年齡超過60歲以上的老年人口將達(dá)到2億。龐大的老年人群、日益加重的養(yǎng)老負(fù)擔(dān)以及各種高發(fā)的慢性病，對我國的社會和經(jīng)濟(jì)發(fā)展形成了巨大的挑戰(zhàn)。面對快速人口老齡化的難題，我們需要從社會、醫(yī)學(xué)等各個(gè)方面采取創(chuàng)新性的思路和對策。在慢性病防治方面，經(jīng)過國內(nèi)外的大量研究，初步闡明了衰老與老年病（age－related diseases）發(fā)生的因果關(guān)系，明確了老年病的特征，從而為建立有效的防治措施奠定了良好的理論基礎(chǔ)。

1 老年病的概念與特征

在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中，根據(jù)發(fā)病時(shí)間的長短，分為急性?。╝cute diseases）和慢性?。╟hronic diseases）。急性病是指發(fā)病時(shí)間短、病情變化迅速的疾病，如許多烈性傳染病。而慢性病是指發(fā)病時(shí)間很長、病情進(jìn)展緩慢的疾病。就發(fā)病時(shí)間來說，部分傳染病如HIV病毒引起的艾滋病、乙型肝炎病毒引起的肝炎，發(fā)病時(shí)間會經(jīng)過很長時(shí)間，屬于慢性病的范疇。為了區(qū)分這類疾病，又增加了一個(gè)概念——非傳染性慢性?。╪on－communicable chronic diseases）。應(yīng)該說，非傳染性慢性病是目前人類健康的最大威脅。

老年病是指隨著年齡增加，發(fā)病率明顯升高，在老年期發(fā)生的疾病的總稱，屬于慢性病范疇。從慢性非傳染病的分類來看，如老年期開始患的糖尿病、心腦血管疾病、腫瘤等疾病均可視為老年病。老年病病因起源于人體內(nèi)部，具有發(fā)病緩慢、無法根治、嚴(yán)重情況下多種疾病共存以及對藥物毒副反應(yīng)明顯增加等特點(diǎn)［1，2］。

1.1 發(fā)病過程緩慢，隱匿性強(qiáng)

由于老年病發(fā)生的時(shí)間很長，沒有明確的起病界限，從而具有明顯的隱匿性特征。這些特征給臨床醫(yī)生確診帶來了極大困難，使其無法采取果斷的醫(yī)療措施來延緩病情發(fā)展。

1.2 多器官發(fā)病，多病共存

老年病往往是多器官均有病癥，幾種病同時(shí)存在。因此，老年病人往往同時(shí)服用數(shù)種藥物，更容易導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.3 病因來源于人體內(nèi)部

老年病的發(fā)生與人體內(nèi)部的病理性變化有關(guān)，是增齡導(dǎo)致的結(jié)果。該特點(diǎn)與傳染性慢性病明顯不同，這也是把老年病作為慢性病的重要理由之一。

1.4 無法根治

由于其發(fā)病原因來源于人體內(nèi)部的退行性變化，老年人一旦患病，便無法根治。因此，老年病治療的總原則是以保守治療為主，最大程度地保證老年病人的生活質(zhì)量，不追求治愈。

1.5 對藥物毒副反應(yīng)明顯增加

老年人在增齡過程中，藥物代謝酶系、體內(nèi)分布均發(fā)生明顯的變化，加上同時(shí)服用多種藥物，比其他人群更容易發(fā)生藥物的毒副反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)直接導(dǎo)致死亡。

正是由于老年病的特殊性，決定了疾病治療和預(yù)防措施的差異。另外，還應(yīng)該注意到有時(shí)一個(gè)平常的舉動(dòng)，也會增加老年人患病風(fēng)險(xiǎn)的情況。以摔倒（fall）為例，對年輕人來說是個(gè)意外，不會有明顯的后遺癥；而老年人往往導(dǎo)致骨折，然后行動(dòng)困難，誘發(fā)其他疾病。

2 人類衰老的特征和衰老機(jī)制的重要進(jìn)展

衰老（aging）是指當(dāng)人體生長發(fā)育到達(dá)成熟期以后，隨著增齡而出現(xiàn)的形態(tài)結(jié)構(gòu)的退行性改變，生理功能不可逆的降低，以及心理功能衰退等現(xiàn)象的總稱。人體衰老是一個(gè)漫長的動(dòng)態(tài)變化過程，衰老起始的程度較為輕微，然后逐漸加重，直至疾病、生命的終結(jié)。從整個(gè)衰老的分子特征看，可以概括為：基因組不穩(wěn)定、端粒損耗、表觀遺傳改變、喪失蛋白穩(wěn)定性、對營養(yǎng)感受紊亂、線粒體功能紊亂、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞耗竭和改變細(xì)胞間通信等特點(diǎn)［3］。

在早期的衰老研究中，把衰老分為生理性衰老（physiological senescence）與病理性衰老（pathological senescence）。生理性衰老是指與疾病或營養(yǎng)、代謝無關(guān)，只與年齡變化相關(guān)的衰老變化，如頭發(fā)變白、老年斑等，但這些癥狀在中年人、甚至在青年人中也會出現(xiàn)，因此，也不能絕對地說這些癥狀就是生理性衰老。自提出生理性衰老的概念至今，仍然找不到“絕對與年齡相關(guān)、與疾病或其他狀態(tài)無關(guān)”的衰老癥狀和生物標(biāo)志物［4］，該觀點(diǎn)是否存在科學(xué)基礎(chǔ)仍值得懷疑。病理性衰老顧名思義就是在疾病狀態(tài)下出現(xiàn)的衰老變化，大量的研究表明疾病可加速衰老。鑒于上述概念出現(xiàn)的問題，目前國外的研究者，更多只提“衰老”而沒有去區(qū)分是不是“生理性衰老”或“病理性衰老”。

根據(jù)大量的研究，把衰老的特征概括為五性：累積性 （cumulative）、普 遍 性 （universal）、漸 進(jìn) 性（progressive）、內(nèi) 生 性 （intrinsic）、危 害 性（deleterious），這就是所謂的“衰老的金標(biāo)準(zhǔn)”——丘比特（CUPID）標(biāo)準(zhǔn)。

2.1 衰老的普遍性

衰老是真核生物普遍存在的現(xiàn)象，任何生物個(gè)體都不可避免地走向衰老和死亡，這是一個(gè)不可逆轉(zhuǎn)的生理過程。衰老是人體正常發(fā)生的自然生理現(xiàn)象，不是疾病。正是衰老的普遍性，在進(jìn)化程度不同的生物中存在一些共同的衰老機(jī)制，這也是目前大量研究模式中生物的衰老機(jī)制，有助于解釋人類衰老生物學(xué)基礎(chǔ)的原因。

2.2 衰老的累積性

衰老是一個(gè)漫長而復(fù)雜的過程，一般來說，到人體成熟期后，機(jī)體的某些細(xì)胞組織器官便開始老化。但此時(shí)老化的改變十分輕微，不表現(xiàn)出任何衰老的癥狀。只有積累到一定程度后，機(jī)體的形態(tài)結(jié)構(gòu)才會出現(xiàn)明顯的退行性變化，生理功能才會有所下降。例如動(dòng)脈粥樣硬化始發(fā)于青年時(shí)期，但早期的動(dòng)脈硬化很輕微，經(jīng)過多年之后，脂質(zhì)在動(dòng)脈內(nèi)膜上的沉積日益增多，導(dǎo)致內(nèi)膜增厚，血管老化的程度則日益加重。衰老的累積性是抗衰老的重要理論基礎(chǔ)，通過早期干預(yù)，可減緩衰老癥狀的出現(xiàn)。

2.3 衰老的漸進(jìn)性

衰老是一個(gè)漸進(jìn)的演變過程，對于已經(jīng)生活在地球上的人類個(gè)體來說，其整個(gè)過程是不可逆的，如胸腺萎縮起始于青春期，以后迅速進(jìn)展，到40歲時(shí)，80%以上的胸腺組織已被脂肪組織所取代。在衰老過程中，就整個(gè)機(jī)體而言，不同的器官衰老的起點(diǎn)和衰老的速度也不盡一致，有的器官老化的起始時(shí)間較早，而有的器官老化的起始時(shí)間則較晚。衰老的漸進(jìn)性使我們難以區(qū)分衰老與老年病發(fā)生的病理關(guān)系，這也給衰老的生物標(biāo)志物（biomarker）研究帶來重重困難，難以提出符合各方面標(biāo)準(zhǔn)、與老年病無關(guān)的生物標(biāo)志物。

2.4 衰老的內(nèi)生性

內(nèi)生性是指衰老像生長發(fā)育一樣，也是生物的固有特性，是由遺傳基因和相關(guān)遺傳背景決定的，因而衰老具有內(nèi)生性特征。衰老的內(nèi)生性有助于解釋衰老的個(gè)體差異。另外，內(nèi)生性也是指相對于病原微生物引起的大量傳染病而言，衰老是由人體內(nèi)部的變化引起，而不是外部的病原侵入引起的。

2.5 衰老的危害性

衰老的危害性是不言而喻的，衰老的程度越重，機(jī)體的生理功能越差，生活質(zhì)量越低，個(gè)體的壽命就越短。衰老是老年病發(fā)生的共同病因，導(dǎo)致疾病癥狀的出現(xiàn)；另外，衰老加重老年患者許多疾病的發(fā)展，影響治療或手術(shù)的效果。

雖然對衰老機(jī)制進(jìn)行了大量研究，但還沒有得出明確的結(jié)論。根據(jù)科學(xué)實(shí)驗(yàn)研究而合理推測的假說，目前只有“自由基致衰老”假說和“端粒縮短”假說，它們具有較強(qiáng)的說服力，得到了大量實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果的支持。近期的發(fā)展趨勢，是把這兩種假說融合在一起，形成新的衰老理論［5］。

根據(jù)衰老機(jī)制，干預(yù)衰老的進(jìn)程也取得大量的進(jìn)展。熱量限制（calorie restriction）是經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)研究延緩衰老的方法，它減少熱量的攝入，但要保持足量的蛋白質(zhì)和微量元素。2009年，美國威斯康辛大學(xué)靈長類中心在“科學(xué)”雜志報(bào)道了他們經(jīng)過20年的研究結(jié)果［6］：對恒河猴實(shí)行熱量限制后，死于心臟病、癌癥和糖尿病的概率減少了1／3，腦萎縮的癥狀也明顯減輕，存活的猴子比自由飲食組多。不過，2012年美國國家衰老研究所對恒河猴的研究，沒有得出熱量限制有效的結(jié)果，但他們在分析數(shù)據(jù)時(shí)也承認(rèn)，其原因可能是兩組動(dòng)物均使用低糖、高不飽和脂肪酸的食物［7］，而提供這樣的食物，實(shí)際上是限制了熱量。

藥物干預(yù)衰老延長壽命也是熱門的課題。2009年被美國“科學(xué)”雜志評為全球十大科學(xué)突破之一的成果是雷帕霉素能明顯地延長小鼠的壽命。雷帕霉素是一種靶向TOR蛋白藥物，具有免疫抑制和抗腫瘤等多種藥理作用。該研究在美國3個(gè)實(shí)驗(yàn)室同時(shí)進(jìn)行，給鼠年齡為600d的“中年期”小鼠服用雷帕霉素，然后統(tǒng)計(jì)死亡率。將3個(gè)實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)匯總后，發(fā)現(xiàn)小鼠的壽命比對照組明顯延長10%以上［8］。

3 衰老是老年病發(fā)生的共同病因

正確認(rèn)識老年病的病因，對于老年病的預(yù)防和治療尤為關(guān)鍵。大量研究表明，衰老是老年病發(fā)生的共同病因，這正如著名的衰老研究專家，北京大學(xué)的童坦君院士所指出的“衰老是老年病的百病之源”。

人體是由上億個(gè)細(xì)胞組成的，由細(xì)胞形成組織和器官，而衰老過程存在的衰老細(xì)胞因素，是促使老年病發(fā)生的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。由于不同器官的衰老問題仍然沒有明確的答案，導(dǎo)致衰老在相關(guān)人體系統(tǒng)發(fā)病的作用并沒有引起足夠的重視。例如老年人出現(xiàn)的低度慢性炎癥，在排除病原微生物感染、污染物等因素后，仍然在很多疾病中出現(xiàn)。其根本原因是老年人中存在衰老細(xì)胞，衰老細(xì)胞不能增殖，但仍然能進(jìn)行代謝活動(dòng)，分泌許多細(xì)胞因子，導(dǎo)致炎癥。根據(jù)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)以患者為中心的理念，以前一些在臨床上分科進(jìn)行預(yù)防和治療的方式，需要加以改變，必須進(jìn)一步明確衰老在老年人發(fā)病和預(yù)后中的重要作用［9］。

通過干預(yù)衰老的進(jìn)程而減少老年病的發(fā)生值得深入研究，近幾年轟動(dòng)全球的數(shù)項(xiàng)研究成果也為此提供了堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。2011年，Jaskelioff等［10］報(bào)道，通過對小鼠的遺傳操作，重新活化老年小鼠的端粒酶，可以明顯逆轉(zhuǎn)衰老表型，減少老年病的癥狀。而Baker等［11］的研究結(jié)果表明，殺死體內(nèi)的衰老細(xì)胞后，小鼠明顯減少肌肉萎縮、白內(nèi)障等老年病的癥狀。該研究被美國“科學(xué)”雜志評為2011年的全球十大科學(xué)突破之一。

下面以惡性腫瘤為例，進(jìn)一步說明衰老與老年病的關(guān)系。惡性腫瘤是目前難以防治的重大疾病，尤其在老年人中發(fā)病率明顯升高，在老年期發(fā)生的腫瘤可以認(rèn)為是一種老年病。在突變細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橐蝗耗[瘤細(xì)胞過程中，人體存在的細(xì)胞衰老（cellular senescence）機(jī)制使突變細(xì)胞轉(zhuǎn)變成衰老的細(xì)胞而抑制腫瘤形成。另一方面，一旦腫瘤細(xì)胞形成，衰老細(xì)胞便分泌細(xì)胞因子，促進(jìn)腫瘤的生長［12］。最近的研究［13］也發(fā)現(xiàn)，肥胖誘導(dǎo)的微生物分泌產(chǎn)物通過衰老細(xì)胞促進(jìn)腫瘤的形成。

綜上所述，衰老與老年病的緊密關(guān)系是老年醫(yī)學(xué)和老年保健必須重視的關(guān)鍵問題，是解決老齡化難題的醫(yī)學(xué)突破口。從現(xiàn)在起到2025年是我國應(yīng)對老齡化的重要機(jī)會窗口期，如果我們能通過合理的制度設(shè)計(jì)，解決老年人養(yǎng)老保健問題，就有可能化解老齡化難題。而我國目前擁有如下優(yōu)勢：一是正在形成富有創(chuàng)新活力的老年醫(yī)學(xué)研究隊(duì)伍，通過科學(xué)實(shí)驗(yàn)研究，提出合理的干預(yù)老年病的方案，尤其是通過抗衰老而減少老年病的危害。二是具有較強(qiáng)執(zhí)行能力的政府，可有效實(shí)現(xiàn)基層動(dòng)員，落實(shí)防治老年病的措施。三是結(jié)合我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)豐富的保護(hù)健康、預(yù)防疾病的成果和經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合尊老愛老等文化傳統(tǒng)，可以實(shí)現(xiàn)高效、低成本地進(jìn)行保健和老年病的防治和康復(fù)?？傊灰覀儼盐蘸脵C(jī)遇，通過建立中國式的養(yǎng)老保健體系，就一定能從容地化解老齡化的難題，促進(jìn)偉大中國夢的實(shí)現(xiàn)。

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