血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者化療期間合并侵襲性真菌感染的診治

（長(zhǎng)江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 荊州市第一人民醫(yī)院兒科，湖北 荊州434000）

目前隨著我國(guó)醫(yī)療技術(shù)水平的發(fā)展，廣泛應(yīng)用高強(qiáng)度聯(lián)合化療，使得患者的長(zhǎng)期生存率有了很大的提高。然而隨之帶來的免疫抑制狀態(tài)，尤其嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏，卻大大增加了患者化療期間感染的發(fā)病率，這在應(yīng)用廣譜抗生素的患者中顯得尤為突出。有文獻(xiàn)報(bào)道，在化療期間的血液惡性腫瘤患者中，侵襲性真菌感染(invasive fungal infections，IFI）的發(fā)病率約占10%左右[1-4]。但由于臨床癥狀的不典型，難以早期診斷，其在化療病例中的死亡率可高達(dá)30%～60%。

1 病原菌流行病學(xué)特征

隨著臨床抗真菌藥物的廣泛應(yīng)用，尤其是預(yù)防性抗真菌治療，使得IFI的流行病學(xué)已經(jīng)發(fā)生了很大變化，非白色念珠菌的檢出率上升，如光滑念珠菌、熱帶念珠菌等，并且發(fā)現(xiàn)耐氟康唑的曲霉菌及念珠菌的比例也在不斷增高，尤其是曲霉菌已成為繼念珠菌之后的第2位常見真菌病原體，且其中不乏一些耐藥的曲霉菌和罕見霉菌[5-6]。Taminori等進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性分析研究中，對(duì)456個(gè)尸檢案例(從2000年至2004年）進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)54例是侵襲性真菌感染，占總數(shù)的11.8%，其中38例是曲霉菌感染，占侵襲性真菌感染70%[7]。2009年歐洲1項(xiàng)關(guān)于真菌感染流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，侵襲性念珠菌病(Invasive candidiasis，IC）的病死率為28%～59%，侵襲性曲霉菌病(Invasive aspergillosis，IA）的病死率為38%～80%[8]。另外，近年來，一些以往比較少見的菌種例如新型隱球菌、季也蒙念珠菌、淺白隱球酵母菌、奧莫華赤酵母菌等的檢出率亦呈逐年上升趨勢(shì)，臨床上需引起重視[9]。

2 高危因素

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)研究表明侵襲性真菌感染的主要高危因素包括：血液惡性腫瘤疾病的種類、嚴(yán)重的免疫抑制狀態(tài)、器官功能障礙、真菌接觸和定植等，其中嚴(yán)重的免疫抑制狀態(tài)常常與基礎(chǔ)疾病未得到有效的控制以及持續(xù)和嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏有關(guān)[10-12]。丁士華等[13]在683例急性白血病患者合并真菌感染的研究中，發(fā)病47例，其中有32例發(fā)病時(shí)處于粒細(xì)胞缺乏中，占發(fā)病總?cè)藬?shù)的68.1%。而宋阿霞等[14]在對(duì)血液疾病患者并發(fā)侵襲性真菌感染的危險(xiǎn)因素研究中，對(duì)451例病例、1048個(gè)可分析治療周期應(yīng)用邏輯回歸進(jìn)行單因素分型，發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏期間是IFI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。粒細(xì)胞缺乏的程度和時(shí)間與化療強(qiáng)度密切相關(guān)。在朱斌等[15]的回顧性分析研究報(bào)告中，急性淋巴細(xì)胞白血病住院患兒共282例，IFI總體發(fā)生率達(dá)31.6%，在同一化療階段使用不同劑量的化療藥物，IFI的發(fā)生率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在CAT化療階段，Ara-C劑量為100mg／m2，IFI發(fā)生率為17.2%，Ara-C劑量為1000mg／m2，IFI發(fā)生率為42.1%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）。另外，有研究認(rèn)為，VDLP化療期間合并致死性感染的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他化療方案階段，而蒽環(huán)類化療藥物如柔紅霉素、表柔比星等連續(xù)使用也會(huì)增加致死性感染的風(fēng)險(xiǎn)[16]。在BOW等人的報(bào)道中，有65%的急性髓細(xì)胞性白血病患者因真菌感染而延誤甚至中斷化療[17]。因此，臨床需認(rèn)真評(píng)估病情，合理選擇化療強(qiáng)度。

3 臨床特征

血液惡性腫瘤患者合并IFI時(shí)的臨床表現(xiàn)和體征往往缺乏特異性，亦可因感染病原體的種類以及感染部位的不同而呈現(xiàn)各種形式，發(fā)熱是其最為常見的臨床癥狀之一，也可能是臨床唯一的癥狀，在惡性血液病患者中，其疾病本身即可引起發(fā)熱，而在這些患者的治療過程中，大多會(huì)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，激素治療很容易掩蓋真菌感染所引起的的發(fā)熱癥狀，因此，臨床上往往很難與其他感染性疾病相鑒別。有研究表明，血液惡性腫瘤患者并侵襲性真菌感染的高發(fā)部位是呼吸系統(tǒng)，其感染發(fā)生率為38.89%～40.80%，其次是胃腸道、血液、皮膚軟組織的感染[18-19]。此外，一些特殊部位的不同真菌感染亦有其特有的臨床表現(xiàn)。一般侵襲性念珠菌感染可致肺炎、口腔炎等，亦可經(jīng)血行傳播侵犯心內(nèi)膜、肝脾、腎臟等，可表現(xiàn)為發(fā)熱、心動(dòng)過速、呼吸急促、急進(jìn)性肝功能衰竭或腎功能衰竭，有的亦可以沒有發(fā)熱癥狀。肝臟和脾臟的多發(fā)性念珠菌性膿腫則可表現(xiàn)為發(fā)熱、嘔吐、腹瀉、厭食及右上腹壓痛。肺部念珠菌感染大多有相關(guān)的呼吸系統(tǒng)癥狀，如咳嗽、咳痰、氣促、發(fā)紺等，嚴(yán)重者可合并肺外病變。隱球菌感染臨床多見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱及相關(guān)精神癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征。而一些肺部隱球菌感染者則表現(xiàn)為咳嗽、胸痛、呼吸困難等。肺部是曲霉菌感染的高發(fā)部位，早期可表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳，后逐漸出現(xiàn)咳痰、呼吸困難、咯血、氣胸等，當(dāng)侵犯腦時(shí)可出現(xiàn)驚厥、顱內(nèi)出血、腦膜炎等表現(xiàn)，胸部X線片會(huì)顯示粟粒樣或結(jié)節(jié)狀陰影等改變。

4 診 斷

侵襲性真菌感染的實(shí)驗(yàn)室診斷涉及多種方法，其中包括體外真菌培養(yǎng)、血清學(xué)檢測(cè)抗體抗原或代謝產(chǎn)物以及組織病理活檢，然而遺憾的是，其早期診斷依舊很困難。中國(guó)侵襲性真菌感染工作組參照國(guó)外相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，制定了 《血液?。瘣盒阅[瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第三次修訂）》[20]。侵襲性真菌感染的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是病理診斷，其他的檢測(cè)手段還有GM(半乳甘露聚糖抗原）實(shí)驗(yàn)、曲霉菌PCR檢測(cè)、肺部高分辨率CT等。肺部是最常發(fā)生IFI的部位，典型的真菌性肺炎的CT表現(xiàn)有肺部多發(fā)性結(jié)節(jié)影，偶呈粟粒樣，大小不等，分布不均，有時(shí)亦可形成 “暈輪征”“新月征”等特征性改變，一些曲霉菌肺炎的肺部CT還可呈現(xiàn)出肺部空腔或移動(dòng)性腫塊影。G實(shí)驗(yàn)和GM實(shí)驗(yàn)是目前應(yīng)用比較廣泛的診斷IFI的微生物學(xué)證據(jù)之一，在大多數(shù)曲霉菌、念珠菌、隱球菌以及酵母菌感染時(shí)能被檢出，其敏感性和特異性較高。曾淑英等[21]的研究結(jié)果顯示GM實(shí)驗(yàn)的敏感性為75%，特異性為83.3%，陽性預(yù)測(cè)值為95.5%，陰性預(yù)測(cè)值為41.7%。其中GM陽性最早從血液中檢出的時(shí)間可在發(fā)病前5～8d，此時(shí)臨床癥狀還不明顯，影像學(xué)上尚未出現(xiàn)改變。另一方面，有研究表明GM實(shí)驗(yàn)在支氣管肺泡灌洗液和組織活檢中敏感性高于血液檢測(cè)，故對(duì)具有高危因素的患者連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)GM實(shí)驗(yàn)(2次／周），對(duì)IFI的早期診斷具有一定臨床價(jià)值。盡管如此，在一些特殊人群中亦可能存在GM實(shí)驗(yàn)假陽性的情況，例如在新生兒及嬰幼兒人群中，由于雙歧桿菌在腸道定植的緣故，其假陽性率會(huì)有所偏高[22-24]。

5 治 療

由于缺乏足夠的兒童抗真菌治療的相關(guān)數(shù)據(jù)，因此兒童大多數(shù)抗真菌藥物的臨床應(yīng)用建議是參照成人用藥經(jīng)驗(yàn)來制定的。其治療主要分為：預(yù)防治療、擬診治療、臨床診斷治療和確診治療。

5.1 預(yù)防治療

預(yù)防治療指在一般情況較差，存在嚴(yán)重免疫缺陷的真菌感染高危患者中，預(yù)先使用抗真菌治療。有針對(duì)進(jìn)行預(yù)防治療的文獻(xiàn)分析中指出，預(yù)防治療雖不能明顯降低IFI患者的總體死亡率，但是能有效減少需要應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的患者，同時(shí)也使得IFI的發(fā)病率明顯降低，在一定程度上對(duì)于提高有高危因素的惡性血液病患者以及造血干細(xì)胞移植后患者的生存率是有益的[25]。在預(yù)防治療的抗真菌藥的選擇上應(yīng)考慮安全性好、毒性相對(duì)小、性價(jià)比相對(duì)高的藥物，臨床常用氟康唑和伊曲康唑。其療程長(zhǎng)短不一，主要取決于宿主危險(xiǎn)因素的改善。有研究表明，患者的IFI發(fā)生率在應(yīng)用氟康唑進(jìn)行預(yù)防性治療后有了顯著降低[26]。近年來伊曲康唑因其價(jià)格便宜、安全性好、抗菌譜廣的優(yōu)勢(shì)而成為比較理想的預(yù)防治療用藥，但是氟康唑抗菌譜相對(duì)窄。另外，新版指南[20]增加了再次預(yù)防治療，即對(duì)既往有確診或臨床診斷IFI病史的血液系統(tǒng)疾病患者，在真菌感染達(dá)到完全或部分緩解后再次接受免疫抑制劑治療（如再次化療）或造血干細(xì)胞移植時(shí)，給予更為廣譜的抗真菌藥物以預(yù)防真菌感染復(fù)發(fā)?？蛇x擇既往抗真菌治療有效的藥物，包括伏立康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈、兩性霉素B等。

5.2 擬診治療

擬診治療即經(jīng)驗(yàn)性治療，是指在長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后的IFI高危因素患者，若出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱超過3d，或用廣譜抗生素治療5d仍發(fā)熱，或治療后有效但體溫降至正常3～7d后再次出現(xiàn)發(fā)熱，此時(shí)可經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，同時(shí)尋找病因。臨床上惡性血液病患者合并IFI時(shí)，一般病情進(jìn)展較快，預(yù)后不良，而其臨床癥狀及體征無特異性，雖有相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室檢查手段，但往往需要一定的時(shí)間，亦有可能出現(xiàn)假陰性結(jié)果，很難做出早期診斷，所以經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療就顯得尤為重要。2004年健康研究和發(fā)展協(xié)會(huì)組織在 《亞太地區(qū)中性粒細(xì)胞減少伴不明原因發(fā)熱治療指南》中提出，對(duì)于長(zhǎng)期處于中性粒細(xì)胞減少狀態(tài)的患者，發(fā)熱持續(xù)5～7d，經(jīng)初始抗細(xì)菌治療3～5d，病情無好轉(zhuǎn)，且預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞減少近期不會(huì)改善時(shí)，應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌藥物[27]。故臨床上對(duì)于擬診真菌感染的高?；颊撸瑧?yīng)開始經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療。袁凱鋒等在對(duì)23例急性髓細(xì)胞白血病化療后肺部侵襲性真菌感染經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療時(shí)機(jī)探討的研究中提出，化療后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏并伴有肺部炎性改變的白血病患者，雖然沒有達(dá)到IFI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，且肺部CT影像學(xué)亦不符合肺部IFI的典型改變，但經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的有效率為89.5%，而抗細(xì)菌治療的有效率僅為17.4%，且抗真菌治療有效的患者經(jīng)隨訪最終確診為肺部IFI[28]，由此可見經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的重要性。兩性霉素B和伊曲康唑是目前最為常用的臨床經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療藥物。

5.3 臨床診斷治療

臨床診斷治療即搶先治療，是指針對(duì)臨床診斷IFI的治療。盡管經(jīng)驗(yàn)性治療可以在一定程度上降低IFI的發(fā)生率，但過度治療是其最主要的弊端。根據(jù)病情輕重可單一用藥，也可聯(lián)合應(yīng)用[29]。廣譜抗真菌藥有伏立康唑和伊曲康唑，適用于曲霉菌、念珠菌、新型隱球菌等引起的IFI的治療。兩性霉素B是IFI的標(biāo)準(zhǔn)治療，但是其最大的不良反應(yīng)即為腎臟毒性，而兩性霉素B脂質(zhì)體能克服大部分兩性霉素B的不良反應(yīng)。有研究表明，在持續(xù)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)熱病人中應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體抗真菌治療的臨床療效與兩性霉素B無明顯差異，但兩性霉素B的腎臟毒性則明顯高于兩性霉素B脂質(zhì)體[30]。因此，臨床上對(duì)于不能使用傳統(tǒng)兩性霉素B制劑的患者(如腎功能嚴(yán)重?fù)p害及無法耐受其副作用），可考慮換為兩性霉素B脂質(zhì)體治療。

5.4 確診治療

確診治療指對(duì)已明確真菌病原菌的IFI的患者，針對(duì)感染的真菌種類，同時(shí)結(jié)合患者的臨床癥狀及耐受程度，選擇合適有效的抗真菌藥物進(jìn)行足量、足療程的靶向治療。

6 療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

在新版指南中，新增了抗真菌治療的療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)?？傮w分為有效(success）和無效(failure）兩類，其中有效又分為完全緩解(complete response，CR）和部分緩解(partial response，PR）。臨床上需正確理解和應(yīng)用抗真菌治療的療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，從而為臨床治療提供更多經(jīng)驗(yàn)和依據(jù)。

7 結(jié) 語

惡性血液病患者由于疾病本身的原因，機(jī)體的免疫功能常處于低下狀態(tài)，高強(qiáng)度聯(lián)合化療及免疫抑制劑的應(yīng)用和造血干細(xì)胞移植術(shù)的廣泛開展，導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫缺陷，使得這一類人群成為侵襲性真菌感染的主要對(duì)象，嚴(yán)重影響他們的臨床療效，降低了他們的生存質(zhì)量，甚至威脅他們的長(zhǎng)期生存，因此，臨床醫(yī)生應(yīng)高度重視，積極控制高危因素，合理選擇化療強(qiáng)度，嚴(yán)格評(píng)估臨床病情，爭(zhēng)取做到對(duì)IFI早診斷，早治療，防止復(fù)發(fā)，從而提高患者的生存質(zhì)量。

[1]Kontoyiannis DP，Marr KA，Park BJ，et al.Prospective surveillance for invasive fungal infections in hematopoietic stem cell transplant recipients，2001-2006：overview of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network（TRANSNET）Database [J].Clinical Infectious Diseases，2010，50：1091-1100.

[2]Eyal R，Anat G，Elad G，et al.Antifungal prophylaxis in cancer patients after chemotherapy or hematopoietic stem-cell transplantation：systematic review and meta-analysis [J].Journal of Clinical Oncology，2007，25（34）：5471-5489.

[3]Upton A，Kirby KA，Carpenter P，et al.Invasive Aspergillosis following hematopoietic cell transplantation：outcomes and prognostic factors Associated with mortality [J].Clinical Infectious Diseases，2007，44(4）：531-540.

[4]Schwartz S，Ruhnke M，Ribaud P，et al.Improved outcome in central nervous system aspergillosis，using voriconazole treatment[J].Blood，2005，106(8）：2641-2645.

[5]Pfaller MA，Diekema DJ，Rinaldi MG，et al.Results from the ARTEMISDISK Global Antifungal Surveillance Study，1997to 2005[J].Journal of Clinical Microbiology，2007，45（6）：1735-1745.

[6]Messer SA，Jones RN，F(xiàn)ritsche TR.International Surveillance of Candida spp.and Aspergillus spp.：Report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program(2003）[J].Journal of Clinical Microbiology，2006，44(5）：1782-1787.

[7]Taminori O，Kumiko N，Tomokazu S，et al.Reappraisal of the Serum(1-3）-b-D-Glucan Assay for the Diagnosis of Invasive Fungal Infections-A Study Based on Autopsy Cases from 6Years [J].Clinical Infectious Diseases，2008，46：1864-1870.

[8]Lass FC.The changing face of epidemiology of invasive fungal disease in Europe [J].Mycoses，2009，52(3）：197-205.

[9]陸紅，吳慶，劉媚娜，等 .血液真菌感染的菌群分布及耐藥性分析 [J].中國(guó)抗生素雜志，2009，34（11）：3-5.

[10]Prentice HG，Kibbler CC，Prentice AG.Towards a targeted，risk-based，antifungal strategy in neutropenic patients [J] .British Journal of Haematology，2000，110：273-284.

[11]Pfaller MA，Pappas PG，Wingard JR.Invasive fungal pathogens：current epidemiological trends [J] .Clinical Infectious Diseases，2006，43：3-14.

[12]Maertens J.Evaluating prophylaxis of invasive fungal infections in patients with haematologic malignancies [J].European Journal of Haematology，2007，78(4）：275-282.

[13]丁士華，宋萬燈，夏海龍 .急性白血病并發(fā)侵襲性真菌感染的易感因素分析 [J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，44（5）：646-648.

[14]宋阿霞，黃勇，楊棟林，等 .血液疾病患者并發(fā)侵襲性真菌感染的危險(xiǎn)因素及預(yù)后分析 [J].中華血液學(xué)雜志，2011，32（8）：507-511.

[15]朱斌，孟浦，周東風(fēng)，等 .兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病侵襲性真菌感染探討 [J].華中醫(yī)學(xué)雜志，2008，32（3）：165-166.

[16]湯靜燕，薛惠良，顧龍君，等 .兒童急性淋巴細(xì)胞性白血病治療依從失敗及治療失敗分析 [J].中華兒科雜志，2005，43（7）：490-493.

[17]Bow EJ.Considerations in the approach to invasive fungal infection in patients with haematological malignancies [J] .British Journal of Haematology，2008，140：133-152.

[18]鄭雯，任玲 .惡性血液病患者醫(yī)院真菌感染危險(xiǎn)因素的研究 [J].實(shí)用全科醫(yī)學(xué)，2007，5（5）：398-399.

[19]姜梅杰，魏緒廷，劉廣麗 .血液病患者醫(yī)院感染特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素 [J].中國(guó)抗感染化療雜志，2003，3（5）：291-293.

[20]中國(guó)侵襲性真菌感染工作組 .血液?。瘣盒阅[瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第三次修訂）[J].中華內(nèi)科雜志，2010，49(5）：451-454.

[21]曾淑英，劉霆，孟文彤，等 .惡性血液病患者侵襲性真菌感染GM和BG抗原檢測(cè)的價(jià)值 [J].中華血液學(xué)雜志，2011，32（1）：43-46.

[22]Herbrecht R，Letscher-Bru V，Oprea C，et al.Aspergillus galactomannan detection in the diagnosis of invasive aspergillosis in cancer patients[J].J Clin Oncol，2002，20：1898-1906.

[23]Mennink-Kersten MA，Klont RR，Warris A，et al.Bifidobacterium lipoteichoic acid and false ELISA reactivity in Aspergillus antigen detection [J].Lancet，2004，363：325-327.

[24]Mennink-Kersten MA，Ruegebrink D，Klont RR，et al.Bifidobacterial lipoglycan as a new cause for false-positive platelia Aspergillus enzyme-linked immunosorbent assay reactivity [J].J Clin Microbiol，2005，43：3925-3931.

[25]Bow EJ.Antifungal prophylaxis for severely neutropenic chemotherapy recipients：：a meta-analysis of randomized-controlled clinical trials [J].Cancer，2002，94(12）：3230-3246.

[26]Marr KA，Crippa F，Leisenring W，et al.Itraconazole versus fluconazole for prevent of fungal infections in patient sreceiving allogeneic stem cell transplants[J].Blood，2004，103（4）：1527.

[27]劉代紅 .亞太地區(qū)中性粒細(xì)胞減少伴不明原因發(fā)熱治療指南解讀 [J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2007，27（20）：1573-1575.

[28]袁凱鋒，景莉，唐君靈，等 .急性髓細(xì)胞白血病化療后肺部侵襲性真菌感染經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療時(shí)機(jī)的探討 [J].廣東醫(yī)學(xué)，2012，33(6）：858-859.

[29]Mukherjee PK，Sheehan DJ，Hitchcock CA，et al.Combination treatment of invasive fungal infections.[J].Clinical Microbiology Reviews，2005，18(2）：1.

[30]Subira M，Martino R，Gomez L，et al.Lowdose amphotericin b lipid complex vs.conventional amphotericin B for empirical antifungal therapy of neutropenic fever in patients with hematologic malignancies-a randomized，controlled trial.[J].Eur J Haematol，2004，72：342-347.