新型4，6-脫水-α-D-吡喃型半乳糖衍生物的合成*

柯 鈞，邵華武

(1.中國(guó)科學(xué)院成都生物研究所天然產(chǎn)物研究中心，四川成都 610041;2.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)，北京 100049)

D-半乳糖基寡糖及其綴合物在生物界廣泛存在［1］。D-吡喃型半乳糖的6-位為活性較高的伯羥基，而4-位的仲羥基與其同位于糖環(huán)一側(cè)，故在D-吡喃型半乳糖衍生物的合成中，通常用異丙亞基將 3-位，4-位［2］和芐亞基將 4-位，6-位同時(shí)保護(hù)［3］，在不同反應(yīng)體系下可選擇性脫保護(hù)，從而控制反應(yīng)的區(qū)域選擇性。而4，6-脫水糖也可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)4-位，6-位羥基保護(hù)，而四元環(huán)開環(huán)后還可以作為糖基受體參與糖苷化反應(yīng)，但到目前為止這類化合物的研究報(bào)道較少。Goren等［4］報(bào)道了 2，3-二-O-芐基-6-對(duì)甲苯磺酰基-α-D-半乳糖在MeONa/MeOH體系中生成 4，6-脫水糖，收率66%;Magnusson 等［5］在 HMPT/CCl4，LiEt3BH/THF條件下制得4，6-脫水半乳糖，收率55%。

本文以甲基-2，3，4，6-四-O-芐基-α-D-吡喃型半乳糖苷(1)為原料，通過對(duì)1-位，2-位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，6-位選擇性脫除芐基，再引入保護(hù)基Ms(或Ts)制得 3，4-二-O-芐基-6-磺?；?或?qū)妆交酋；?-α-D-吡喃型半乳糖衍生物(2a～2f);2在堿性條件下發(fā)生分子內(nèi)親核取代反應(yīng)合成了一列新型的4，6-脫水-α-D-吡喃型半乳糖衍生物(3c～3f，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR 和ESI-HR-MS表征。并對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。合成3的最佳反應(yīng)條件為，以乙酸鉀/二甲亞砜為催化體系，于80℃反應(yīng)24 h。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Avance Brucker-600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));BioTOF Q型質(zhì)譜儀;Perkin Elmer M341型自動(dòng)旋光儀。

2a ～2e和2g 按文獻(xiàn)［7，8］方法合成;硅膠，200目～400目，青島海洋化工廠;其余所有試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)2f的合成［6］

將 2g［7，8］462 mg(0.90 mmol)溶于混合溶劑［V(AcOH)∶V(Ac2O)=1 ∶2，9 mL］中，攪拌下于0 ℃迅速加入無水 ZnCl21.23 g(9.0 mmol)，滴畢，緩慢升至室溫反應(yīng)6 h。用混合溶劑A［V(乙酸乙酯)∶V(水)=1 ∶1，40 mL］萃取，合并有機(jī)層，依次用飽和NaHCO3溶液、飽和食鹽水洗，無水Na2SO4干燥，濃縮后用MeOH(8 mL)溶解，加入K2CO3124 mg，于室溫反應(yīng)2 h。用混合溶劑A萃取，合并有機(jī)層，用經(jīng)和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后用CH2Cl28 mL溶解。降溫至0℃，依次滴加 Et3N 0.25 mL(1.80 mmol)，MsCl 0.11 mL(1.35 mmol)，滴畢，于室溫反應(yīng)6 h。用混合溶劑B［V(CH2Cl2)∶V(水)=1 ∶1，40 mL］萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:C=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=6∶1］純化得黃色漿狀物2f 320 mg(3 步收率 71%)，［α］20D+25.0°(c0.18);1H NMR δ:7.37 ～ 7.28(m，10H)，5.80(m，1H)，5.12(dd，J=17.2 Hz，1.5 Hz，1H)，5.06(d，J=10.2 Hz，1H)，4.97(dd，J=12.1 Hz，9.2 Hz，1H)，4.74(d，J=12.0 Hz，1H)，4.65(d，J=12.1 Hz，1H)，4.61(d，J=11.8 Hz，1H)，4.57(d，J=11.8 Hz，1H)，4.43(dd，J=12.3 Hz，2.1 Hz，1H)，4.26 ～ 4.22(m，1H)，4.13(t，J=2.4 Hz，2H)，4.07(t，J=6.3 Hz，1H)，4.01(dd，J=5.7 Hz，2.8 Hz，1H)，3.98 ～3.96(m，1H)，3.63(d，J=4.4 Hz，1H)，3.01(s，3H)，2.39(dd，J=14.6 Hz，7.2 Hz，1H)，2.36(t，J=2.2 Hz，1H)，2.32(dd，J=13.7 Hz，6.7 Hz，1H);13C NMR δ:137.8，134.6，128.5，128.0，127.9，127.8，117.4，79.5，76.0，75.0，73.4，73.3，73.2，72.2，68.3，67.2，58.2，38.0，34.0;ESI-HR-MSm/z:Calcd for C27H32O7SNa{［M+Na］+}523.176 1，found 523.176 9。

(2)3的合成通法

將 2［6，7］1.50 mmol溶于 DMSO(2 mL)中，攪拌下加入AcOK 130 mg(4.07 mmol)，于80℃反應(yīng)至終點(diǎn)(TLC監(jiān)測(cè))。用混合溶劑A萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮后經(jīng)快速硅膠柱層析(梯度洗脫劑:C=10∶1～6∶1)純化得黃色漿狀物3a，3c～3f。

3c:2c→3c，收率 83%;2e→3c(3e)，收率78%，［α］20D+22.8°(c0.14);1H NMR δ:7.38 ～7.25(m，10H)，5.75(m，1H)，5.11(dd，J=17.2 Hz，1.2 Hz，1H)，5.06(d，J=10.1 Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.49(s，2H)，4.42(d，J=5.3 Hz，1H)，4.34(s，1H)，4.28(s，1H)，4.12(d，J=10.0 Hz，1H)，4.03(dd，J=10.0 Hz，2.9 Hz，1H)，3.86(m，1H)，3.56(dd，J=5.3 Hz，2.8 Hz，1H)，2.36(m，1H)，2.33 ～ 2.27(m，1H);13C NMR δ:138.0，134.67，128.5，128.4，127.9，127.8，127.7，117.2，78.4，78.2，77.5，72.8，71.8，71.1，69.4，34.5;ESI-HR-MSm/z:Calcd for C23H26O4Na{［M+Na］+}389.172 3，found 389.171 4。

2 結(jié)果與討論

以2c合成3c為模板，考察催化劑，溶劑，反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)其收率的影響，結(jié)果見表1。從表1可見，堿性條件下該反應(yīng)均能發(fā)生;在低極性非質(zhì)子溶劑(CH2Cl2，THF)中該反應(yīng)則未能發(fā)生(Entry 11，Entry 12)，而在丙酮，MeCN 和MeOH中反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)(Entry 13～Entry 15);同時(shí)反應(yīng)需要的溫度較高，在溫度達(dá)到80℃時(shí)才能發(fā)生反應(yīng)生成4，6-脫水糖，繼續(xù)升高溫度則對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率影響不大。

根據(jù)反應(yīng)所得產(chǎn)物，我們推測(cè)其機(jī)理可能為4-O上的孤對(duì)電子進(jìn)攻6-C，同時(shí)磺酰氧基在堿性條件下離去，然后4-芐基離去環(huán)化形成4，6-脫水糖。另外，1-C苷類底物反應(yīng)產(chǎn)率較高;2a反應(yīng)生成3a，可能是由于1-位的羥基構(gòu)型轉(zhuǎn)化后進(jìn)攻6-C，新形成的五元環(huán)張力小于四元環(huán)［9］;而1-位被乙?；Ｗo(hù)的2b在該條件下未能發(fā)生反應(yīng)，則可能因?yàn)?-位羥基被吸電子基保護(hù)后導(dǎo)致分子內(nèi)親核性大大降低。

由此可見，合成3c的最佳反應(yīng)條件為:以DMSO(2.0 mL)為溶劑，AcOK(1.0 eq)為堿，于溫度80℃反應(yīng)24 h，收率83%。

Goren［4］和 Magnusson 課題組［5］曾報(bào)道過 4，6脫水半乳糖合成方法，但存在收率低或操作復(fù)雜等缺點(diǎn)。而本文在AcOK/DMSO體系下實(shí)現(xiàn)了高收率地合成 4，6-脫水-α-D-吡喃型半乳糖，簡(jiǎn)便易行。由于在4，6-脫水糖中含有較大張力的四元環(huán)，在適當(dāng)條件下可以開環(huán)，這也為半乳糖的4-位，6-位選擇性糖苷化反應(yīng)提供了一種新策略。

表1 反應(yīng)條件對(duì)合成3c的影響*Table 1 Effect of reaction conditions on synthesizing 3c

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