合成賓達利的新方法＊

杜彩彥，黃偉彬，劉宏偉，廖道華，冀亞飛

(華東理工大學藥學院，上海 200237)

賓達利［1，Bindarit，化學名:2-(1-芐基-1H-吲唑-3-基)甲氧基-2-甲基丙酸］于 2010 年 6 月進入Ⅲ期臨床研究。是由意大利Angelini制藥公司研制的一種選擇性抑制慢性炎癥反應的藥物，已經(jīng)歷了15年以上的研究歷程。在藥理上，1作為新型單核細胞趨化蛋白MCP-1抑制劑，可以調節(jié)MCP-1基因的表達，抑制和減少 MCP-1的合成，從而減輕腎臟局部慢性炎癥的反應［1，2］。此外，1還可以抑制激素 IL-6 的分泌［1，2］。因此作為一種多療效藥物，1有著廣闊的應用前景［3］。

1 的唯一文獻［4］合成路線是以 3-溴-1H-吲唑為起始原料，先與溴芐進行亞氨基的芐基化反應，再經(jīng)異丙基溴化鎂進行格氏試劑交換反應后再與純粹的甲醛發(fā)生格氏反應在3-位引入羥亞甲基官能團。之后該位羥基氯代，再與2-羥基異丁酸乙酯進行成醚反應，繼而進行水解，最終獲得1。該路線主要存在的問題是:(1)在3-位將溴轉化為羥亞甲基的過程中，收率僅34.1%，導致總收率低至 13.2%;(2)原料 3-溴-1H-吲唑并不由吲唑直接溴化而得，其合成復雜，收率低，不易得到［5］;(3)敏感格氏試劑的使用與純凈氣態(tài)甲醛的需求，極不利于規(guī)模化制備。

本文設計一條新的合成路線。以鄰氨基苯乙酮(2)為原料，經(jīng)過連續(xù)的重氮化-還原-縮合反應序列制得 3-甲基-1H-吲唑(3)［6，7］;3 經(jīng) (Boc)2O保護亞氨基［8］后以 NBS 進行甲基溴代反應［8］制得 1-叔丁氧羰基-3-溴甲基-1H-吲唑(5);5 與 2-羥基異丁酸乙酯縮合得醚2-(1-叔丁氧羰基-1H-吲唑-3-基)甲氧基-2-甲基丙酸乙酯(6);6 經(jīng)HCl/乙酸乙酯溶液脫Boc保護制得關鍵中間體7;在叔丁醇鉀存在下，7與溴芐縮合并水解合成了MCP-1抑制劑賓達利，總收率37.3%，其結構經(jīng)1H NMR，13C NMR和MS確證。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

XT4A型顯微熔點儀(溫度未校正);Bruker AVANCE 400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標);LC/TOP MS型和QSTAR Pulsar I LC/TOF MS型質譜儀。

所用試劑均為化學純或分析純;無水反應所用溶劑均經(jīng)4 ?分子篩脫水處理。

1.2 合成

(1)3 的合成［6］

在反應瓶中加入 2 4.05 g(30.0 mmol)和50% 硫酸60 mL，冰浴降溫至5℃以下，攪拌下緩慢滴加亞硝酸鈉2.50 g(36.2 mmol)的水(10 mL)溶液(約30 min)，于0℃ ～5℃反應1 h;加入SnCl2·2H2O 20.32 g(90.0 mmol)，于0 ℃ ～5 ℃反應1 h。加水50 mL，抽濾，濾餅用水洗滌，干燥得白色固體3 3.56 g，收率89.9%，m.p.112 ℃ ～113 ℃ (90.9%，m.p.113 ℃［6］);1H NMR δ:7.71(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.46(t，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.41(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.18(t，J=8.2 Hz，1H，ArH)，2.63(s，3H，CH3);EI-MSm/z(%):132(M+，100)，104(9)。

(2)1-叔丁氧羰基-3-甲基-1H-吲唑(4)的合成［8］

在反應瓶中依次加入乙腈20 mL，3 2.64 g(20.0 mmol)，三乙胺8.10 g(40.0 mmol)和4-二甲胺基吡啶(DMAP)1.22 g(10.0 mmol)，攪拌下于室溫反應2 h。減壓蒸除溶劑，殘余物加入二氯甲烷 50 mL 和水 50 mL，用 1.0 mol·L-1鹽酸調至pH 2。分液，有機相用水(2×25 mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑得黃色油狀液體4 4.51 g，收率 97.1%(96.5%［8］);1H NMR δ:8.13(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.67(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.54(t，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.33(t，J=8.2 Hz，1H，ArH)，2.62(s，3H，CH3)，1.75(s，9H，CH3);EI-MSm/z(%):232(M+，3)，132(100)。

(3)5 的合成［8］

在反應瓶中依次加入四氯化碳25 mL，4 3.48 g(15.0 mmol)和過氧化苯甲酰 0.36 g(1.5 mmol)，攪拌下緩慢加入N-溴代丁二酰亞胺(NBS)1.75 g(10.0 mmol)，于 80 ℃反應 2 h;加入 NBS 1.05 g(6.0 mmol)，反應 3 h。冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=1∶10］純化得白色固體5 3.03 g，收率64.9%，m.p.83 ℃ ～84 ℃(60.9%，m.p.84 ℃［8］);1H NMR δ:8.16(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.88(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.58(t，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.40(t，J=8.2 Hz，1H，ArH)，4.82(s，2H，CH2)，1.75(s，9H，CH3);EI-MSm/z(%):312(M+，2)，310(M+，2)，212(7)，210(7)，131(100)。

(4)6的合成

氮氣保護下，在反應瓶中加入THF 25 mL，2-羥基異丁酸乙酯1.07 g(8.1 mmol)和氯化鋰0.18 g(4.1 mmol)，攪拌使其完全溶解;加入60%氫化鈉溶液 0.33 g(8.3 mmol)，反應 1 h;加入 5 1.28 g(4.1 mmol)，反應 6 h。加水 25 mL，分液，水相用二氯甲烷(2×30 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶10)純化得黃色油狀液體6 1.13 g，收率 76.4%;1H NMR δ:8.16(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，8.12(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.54(t，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.34(t，J=8.0 Hz，1H，ArH)，4.92(s，2H，CH2)，4.28(q，J=7.2 Hz，2H，CH2)，1.74(s，9H，CH3)，1.56(s，6H，CH3)，1.35(t，J=7.2 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:174.3，149.3，148.9，140.6，128.9，125.2，123.5，122.2，114.4，84.7，78.1，61.12，61.07，28.2(C3)，24.8(C2)，14.3;ESI-MSm/z:363{［M+H］+}，385{［M+Na］+}，401{［M+K］+};HR-ESI-MSm/z:Calcd for C19H27N2O5{［M+H］+}363.192 0，found 363.192 0。

(5)2-(吲唑-1H-3-基)甲氧基-2-甲基丙酸乙酯(7)的合成

在反應瓶中依次加入1 mol·L-1氯化氫的乙酸乙酯溶液20 mL 和6 0.724 g(2.0 mmol)，攪拌下于室溫反應3 h(6反應完全)。加入乙酸乙酯25 mL，冷卻至0℃，用7%NaHCO3溶液(30 mL)調節(jié)至pH 9，分液，有機相用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1∶5)純化得黃色油狀液體 7 0.50 g，收率 95.4%;1H NMR δ:8.05(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.45(d，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.38(t，J=8.0 Hz，1H，ArH)，7.19(t，J=8.0 Hz，1H，ArH)，4.94(s，2H，CH2)，4.26(q，J=7.2 Hz，2H，CH2)，1.59(s，6H，CH3)，1.33(t，J=7.2 Hz，3H，CH3);13C NMR δ:174.8，143.5，141.4，126.8，122.2，121.2，120.7，110.0，78.0，61.2，60.7，24.8(C2)，14.2;EI-MSm/z(%):262(M+，1)，191(5)，176(6)，147(16)，131(100);HR-ESI-MSm/z:Calcd for C14H19N2O3{［M+H］+}263.139 6，found 263.140 0;C14H18N2O3Na{［M+Na］+}285.121 5，found 285.122 1;C14H18N2O3K{［M+K］+}301.095 4，found 301.095 0。

(6)1的合成

在反應瓶中依次加入THF 20 mL和7 0.393 g(1.5 mmol)，攪拌使其完全溶解;依次加入叔丁醇鉀0.336 g(3.0 mmol)(反應液瞬間由淺黃色變?yōu)榧t色)，溴芐 0.308 g(1.8 mmol)，于室溫反應2 h。減壓蒸除溶劑，殘余物加入乙醚15 mL，用水(3× 15 mL)萃取，合并水相，用1 mol·L-1鹽酸溶液調節(jié)至pH 2，用二氯甲烷(2×30 mL)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑得白色固體 1 0.439 g，收率 90.3%，m.p.133℃ ～134 ℃(m.p.133 ℃ ～134 ℃［4］);1H NMR(DMSO-d6)δ:7.94(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.67(d，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.38(t，J=8.2 Hz，1H，ArH)，7.33 ～ 7.22(m，5H，ArH)，7.14(t，J=8.2 Hz，1H，ArH)，5.60(s，2H，CH2)，4.75(s，2H，CH2)，1.44(s，6H，CH3);13C NMR(DMSO-d6)δ:176.4，142.5，140.8，138.0，128.98(C2)，128.0，127.9(C2)，126.9，123.1，121.6，120.8，110.2，77.6，60.1，52.1，25.0(C2);EI-MSm/z(%):324(M+，8)，237(33)，222(21)，131(16)，91(100);HR-ESI-MSm/z:Calcd for C19H19N2O3{［M -H］-}323.139 6，found 323.139 6。

2 結果與討論

文獻［9，10］分別報道了鄰羥基苯乙酮與水合肼或鹽酸肼合成3的簡便方法，但未能有效重復。使用過量水合肼、鹽酸肼或過量的鄰羥基苯乙酮，提升反應溫度，以及使用不同的質子酸如鹽酸、乙酸、三氟乙酸為催化劑來探索不同的反應條件的影響，所生成的主要產(chǎn)物經(jīng)譜學鑒定，均為兩個腙類產(chǎn)物8和9(Scheme 2)，而并非3。顯然，一旦生成聯(lián)腙化合物9，則不可能再環(huán)合為3。一旦生成腙8，C=N無論是反式還是順式構型，其空間位阻及C=N雙鍵與苯環(huán)共軛的剛性結構，都將阻礙分子內的親核進攻，即阻止分子內的環(huán)合反應。此外，較高的C-O鍵能也造成羥基的離去趨勢較弱，也是這個反應不能成功的原因之一。

接著，我們嘗試以鄰溴苯乙酮與鹽酸肼在三乙胺存在下于DMF溶劑中回流反應，以期得到3，類似地也得到二個腙類化合物(先生成腙10，逐步再生成聯(lián)腙11)，而此時有少量的3生成。我們認為，肼首先發(fā)生成腙反應，而肼進攻與溴相連的碳正中心，繼而環(huán)合成3的反應是一個次要過程(Scheme 3)。

為了有效制備3，本文選取苯環(huán)上預留有氮原子的鄰氨基苯乙酮為起始原料，先重氮化，在原位以過量氯化亞錫還原成肼后，其分子內自動關環(huán)高收率地制得3，重現(xiàn)性好。后續(xù)制備5時，采用分批次加入NBS，較文獻［8］中的一次性加入效果好，有利于減少二溴代產(chǎn)物的生成，提高了反應收率。

在5和2-羥基異丁酸乙酯進行成醚反應時，采用類似的單一氫化鈉縮合反應體系時［4］，所得產(chǎn)物較為復雜，分離收率只能達到45%。本文嘗試在反應體系中添加一定量的氯化鋰，最終使6的收率提高到76.4%。由于鋰對氧的親合性較好，經(jīng)歷的醇鋰比醇鈉穩(wěn)定性好，避免了可能的副反應。當2-羥基異丁酸乙酯為2當量時，反應效果較佳。

6的脫Boc保護反應如果在通常的濃鹽酸中進行時，有較多的3生成，這是同時發(fā)生醚鍵斷裂反應。在對比使用氯化氫/二氯甲烷溶液、三氟乙酸/二氯甲烷溶液和氯化氫/乙酸乙酯溶液后發(fā)現(xiàn)［11，12］，氯化氫/乙酸乙酯溶液的效果溫和，可以避免醚鍵斷裂。

室溫下于叔丁醇鉀的THF溶液中進行7的芐基化反應時，其酯健也同時水解，直接獲得目標產(chǎn)物1，這可能是由于反應體系中存在微量水，促進了酯的水解。這種一鍋煮的過程簡化了分離，提高了收率。

Scheme 2

Scheme 3

3 結論

本文設計了一條全新的合成賓達利的路線，該路線總收率 (37.3%)遠高于文獻［4］收率(13.2%)，且均采用易得的通用試劑，反應條件溫和，有利于規(guī)?；苽洹?/p>

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