新型 N-取代-R-氧基羰基-1，6-亞甲基橋［10］輪烯-3，4-二甲酰亞胺的無(wú)溶劑合成*

張若思，劉建軍，屈 瑩，左勝利

(北京化工大學(xué)理學(xué)院，北京 100029)

目前，新型多功能反應(yīng)物的合成是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)重要課題。1964年，Vogel［1］首次合成了1，6-亞甲基橋［10］輪烯，并證明其具有芳香性;2007 年 Kuroda 等［2］綜述了 1，6-亞甲基橋［10］輪烯的研究進(jìn)展及其在有機(jī)發(fā)光材料方面的應(yīng)用。酰亞胺類化合物是重要的化工原料，其N取代物衍生物已被證明是優(yōu)良的熒光材料［3～5］，并在染農(nóng)藥、生物醫(yī)藥等眾多領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用［6，7］。許多1，6-亞甲基橋［10］輪烯衍生物都具有生物活性，被用于合成抗炎藥物［8］。N-酯基取代的二甲酰亞胺類化合物是其中一種重要中間體［10，11］，目前已有大量文獻(xiàn)報(bào)道利用其合成各類生物活性化合物，并廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域［12，13］。

本文以 1，6-亞甲基橋［10］輪烯-3，4-二甲酸酐(1)為原料，與尿素反應(yīng)得1，6-亞甲基橋［10］輪烯-3，4-二甲酰亞胺(2);2與KOH的甲醇溶液于常溫反應(yīng)得1，6-亞甲基橋［10］輪烯-3，4-二甲酰亞胺鉀(3);在無(wú)溶劑條件下3與氯甲酸酯反應(yīng)合成了4個(gè)新型的N-酯基取代的1，6-亞甲基橋［10］輪烯-3，4-二甲酰亞胺(4a ～4d，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，IR，MS和HR-MS表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AV-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Nicolet AVATAR-370型紅外光譜儀(KBr壓片);JEOL JMS-D-300型，GC-Mate型(EI源，70 eV直接進(jìn)樣)和Bruker MicroTOF-QⅡ型(ESI源)質(zhì)譜儀。

薄層層析(TLC)所用H型硅膠，煙臺(tái)化學(xué)工業(yè)研究所;柱層析用硅膠，100目～200目，青島海洋化工廠;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)2 的合成［5］

在反應(yīng)瓶中加入1 50 mg(0.18 mmol)和尿素18.6 mg(0.32 mmol)，攪拌至均勻，升溫至140 ℃(油浴溫度)，反應(yīng)50 min。冷卻至室溫，加入冰水50 mL，用二氯甲烷萃取(3×30 mL)，合并萃取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(乙酸乙酯)∶V(正己烷)=1∶4］純化得黃色固體 2 45 mg，產(chǎn)率 90%，m.p.179 ℃ ～180 ℃;1H NMR δ:8.30(s，1H)，8.08(s，2H)，7.63 ～7.65(m，2H)，7.36 ～7.38(m，2H)，0.13(d，J=4.92 Hz，1H)，-0.16(d，J=4.92 Hz，1H);13C NMR δ:169.8，130.7，130.2，129.3，129.0，119.4，35.3;IR ν:3 432，3 373，3 184，3 047，2 954，2 918，1 757，1 687，1 574，1 447，1 422，923，901 cm-1;MSm/z(%):211(M+，75)，168(30)，140(100);HR-MSm/z:Calcd for C13H9NO2{［M+H］+}211.063 3，found 211.063 6。

(2)3的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入無(wú)水乙醇6 mL和1 1.00 g(4.74 mmol)，攪拌下緩慢滴加 KOH(0.72 g)的甲醇(9 mL)溶液(有淡黃色沉淀產(chǎn)生)，滴畢，于室溫反應(yīng)4 h。過(guò)濾，濾餅用乙醇(2×50 mL)洗滌(除去未反應(yīng)的2)，于80℃干燥得淡黃色固體3 0.97 g，產(chǎn)率82%，m.p.＞250 ℃;1H NMR δ:7.76(s，2H)，7.53 ～7.55(m，2H)，7.17 ～7.19(m，2H)， - 0.01(d，J=4.6 Hz，1H)，-0.56(d，J=4.6 Hz，1H);IR ν:3 043，3 025，2 950，1 756，1 702，1 687，1 566，1 449，1 414，996，925 cm-1。

(3)4的合成［以N-苯氧基羰基-1，6亞甲基橋［10］輪烯-3，4-二甲酰亞胺(4a)為例］

在反應(yīng)瓶中加入3 0.1g(0.43 mmol)，于70℃除水1 h，降溫至60℃，緩慢滴加氯甲酸苯酯0.073 g(0.47 mmol)(3緩慢溶解并形成均相溶液)，滴畢，于60℃反應(yīng)0.5 h。冷卻至室溫，加入冰水50 mL，用CH2Cl2(3×30 mL)萃取，合并萃取液，依次用飽和NaHCO3溶液(2×50 mL)，飽和食鹽水(2×50 mL)和水(2×50 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(乙酸乙酯)∶V(正己烷)=2∶3］純化得黃色固體 4a 0.128 g。

用類似方法合成黃色固體4b～4d。

4a:產(chǎn)率 82%，m.p.163℃ ～164℃;1H NMR δ:8.44(s，2H)，7.72(d，J=5.68 Hz，2H)，7.46(t，J=7.80 Hz，2H)，7.31 ～ 7.41(m，5H)，0.02(d，J=9.92 Hz，1H)，- 0.07(d，J=9.92 Hz，1H);13C NMR δ:165.6，150.2，131.6，130.8，129.7，129.6，127.0，126.6，121.4，120.6，35.1;IR ν:3 044，2 954，2 919，2 850，1 768，1 709，1 594，1 494，1 456，1 197，733，688 cm-1;MSm/z(%):331(10)，238(100)，211(20)，140(35)，168(10);HRMSm/z:Calcd for C20H13NO4{［M+H］+}331.084 5，found 331.084 8。

N-芐氧基羰基-1，6 亞甲基橋［10］輪烯-3，4-二甲酰亞胺(4b):產(chǎn)率83%，m.p.141℃ ～142℃;1H NMR δ:8.37(s，2H)，7.63(d，J=6.20 Hz，2H)，7.55(d，J=7.52 Hz，2H)，7.37 ～7.44(m，5H)，5.49(s，2H)，0.02(d，J=9.88 Hz，1H)，- 0.07(d，J=9.88 Hz，1H);13C NMR δ:165.85，131.4 ，130.7，129.6，128.7，128.6，128.3，127.4，120.5，69.3，35.1;IR ν:3 037，3 018，2 999，2 936，2 877，1 762，1 706，1 570，1 523，1 497，1 454，1 192，741，697 cm-1;MSm/z(%):345(5)，211(70)，140(100)，168(30)，91(27);HR-MSm/z:Calcd for C21H15NO4{［M+H］+}345.100 1，found 345.100 6。

N-丙烯氧基羰基-1，6亞甲基橋［10］輪烯-3，4-二甲酰亞胺(4c):產(chǎn)率85%，m.p.120℃ ～121 ℃;1H NMR δ:8.40(s，2H)，7.70(d，J=5.72 Hz，2H)，7.38(t，J=3.16 Hz，2H)，6.02～6.12(m，1H)，5.37 ～ 5.60(m，2H)，4.95(d，J=2.64 Hz，2H)，-0.01(d，J=9.88 Hz，1H)， - 0.10(d，J=9.88 Hz，1H);13C NMR δ:168.8，148.3，131.4，130.7，127.4，120.5，119.7，120.6，68.1，35.1;IR ν:3 091，3 035，2 990，2 958，2 940，2 880，1 762，1 650，1 570，1 521，1 442，1 413，1 246，991，928 cm-1;MSm/z(%):295(30)，238(70)，140(100)，168(50)，44(30);HR-MSm/z:Calcd for C17H13NO4{［M+H］+}295.084 5，found 295.084 8。

N-乙氧基羰基-1，6 亞甲基橋［10］輪烯-3，4-二甲酰亞胺(4d):產(chǎn)率80%，m.p.130℃ ～131℃;1H NMR δ:8.38(s，2H)，7.69(d，J=5.96 Hz，2H)，7.38(d，J=3.20 Hz，2H)，4.25(q，J=7.12 Hz，2H)，1.48(t，J=7.08 Hz，3H)，-0.01(d，J=9.84 Hz，1H)，- 0.11(d，J=9.84 Hz，1H);13C NMR δ:165.8，148.5，131.4，130.7，129.6，128.7，128.6，128.3，127.4，120.5，69.3，35.1;IR ν:3 038，3 002，2 956，2 918，2 849，1 762，1 655，1 572，1 541，1 470，1 425，1 245 cm-1;MSm/z(%):283(5)，211(60)，140(100)，168(20);HR-MSm/z:Calcd for C16H13NO4{［M+H］+}283.084 5，found 284.084 9。

2 結(jié)果與討論

4a～4d的IR譜圖分析表明，2 800 cm-1～3 000 cm-1為亞甲基C-H的伸縮振動(dòng)吸收峰，1 760 cm-1～1 800 cm-1處吸收峰歸屬酯基中羰基C=O的伸縮振動(dòng)吸收，表明4a～4d分子中有O=C-O的生成。

2的1H NMR分析表明，8.30處的單峰歸屬為酰亞胺中的H，8.08處的單峰歸屬為輪烯環(huán)上2，5-H，7.63～7.65 處吸收峰歸屬為輪烯環(huán)上 7，10-H，7.36 ～7.38 處歸屬為輪烯環(huán)上 8，9-H，均由于耦合作用和遠(yuǎn)程耦合分裂為多重峰，0.13和-0.16處歸屬為橋亞甲基氫，雙重峰耦合常數(shù)為4.92 Hz。

4a～4d的1H NMR分析表明，不同取代基對(duì)輪烯環(huán)上的H相對(duì)化學(xué)位移產(chǎn)生影響，取代基通過(guò)誘導(dǎo)作用降低了輪烯環(huán)上的電子云密度，環(huán)電流的抗磁性增強(qiáng)，產(chǎn)生去屏蔽作用，使共振信號(hào)向低場(chǎng)方向移動(dòng)，化學(xué)位移值增大。4a～4d的1H NMR譜中8.44，8.37，8.40 和8.38 處的單峰歸屬輪烯環(huán)上2，5-H。由于產(chǎn)生屏蔽效應(yīng)，橋亞甲基的兩個(gè)質(zhì)子的吸收峰出現(xiàn)在高磁場(chǎng)，并且裂分為二重峰，分別出現(xiàn)在0.02 和 -0.07，0.02 和-0.07，-0.01 和 -0.10，-0.01 和 -0.11 處;4b中芐基質(zhì)子的吸收峰位于5.49處;4c中雙鍵的吸收峰分別位于6.02 ～6.12 和5.37 ～5.60處，耦合常數(shù)為2.64 Hz，為順式體結(jié)構(gòu)。4d中乙基中質(zhì)子的吸收峰分別位于4.25和1.48處，分別分裂為四重峰和三重峰，耦合常數(shù)為7.08 Hz。

MS和HR-MS分析結(jié)果與IR和1H NMR分析結(jié)果一致，確認(rèn)了2和4a～4d為預(yù)期結(jié)構(gòu)。

［1］Vogel E，H D Roth.The cyclodecapentaene system［J］.Angew Chem Int Ed Engl，1964，3(3):288 -229.

［2］KurodaS，Kajioka T，F(xiàn)ukuta A，et al.Revisitation of cycloheptatriene derivatives as a building block for various substituted and fused 1，6-methano［10］annulenes and substituted 4，9-methanothia［11］annulenes［J］.Mini-Reviews in Organic Chemistry，2007，4(1):31-39.

［3］Juan Lua，Changmei Cheng，Xinge Zhao，et al.PEG-scutellarin prodrugs:Synthesis，water solubility and protective effect on cerebral ischemia/reperfusion injury［J］.Eur J Med Chem，2010，45(5):1731 -1738.

［4］Sena V M，Srivastava R M，Silva R O，et al.Synthesis and hypolipidemic activity ofN-sustituted phthalimides Part V［J］.IL Farmaco，2003，58(12):1283 -1288.

［5］金鋒，劉建軍，陳海平等.無(wú)溶劑條件下新型N-氨基取代的1，6-亞甲基橋［10］輪烯-3，4-二甲酰亞胺的合成［J］.合成化學(xué)，2009，17(5):606 -608.

［6］Katayama H，Greef F A，Kooiiman H，et al.Toward poly(aminophthalimide)，structure of dimers and trimers［J］.Tetrahedron，2007，63(28):6642 -6653.

［7］Capitosti S M，Hansen T P，Brown M L.Thalidomide analogues demonstrate dual inhabition of both angiogenesis and prostste［J］.Bioorg ＆ Med Chem，2004，12(2):327-336.

［8］Xiangfei Kong，Zhiqun He，Yinning Zhang，et al.A mesogenic triphenylene-perylene-triphenylene triad［J］.Org Lett，2011，13(4):764 -767.

［9］LUO Zai-gang，ZENG Cheng-chu，WANG Fang，et al.Synthesis and biological activities of quinoline derivatives as HIV-1 integrase inhibitors［J］.Chem Res Chinese Universities，2009，25(6):841 -845.

［10］Fernando Martínez Lagos，Jose D Carballeira，Jose L Bermúdez，et al.Highly stereoselective reduction of haloketones using three new yeasts:Application to the synthesis of(S)-adrenergic b-blockers related to propranolol［J］.Tetrahedron:Asymmetry，2004，15(5):763-770.

［11］Keith A Keller，Jianhua Guo，Sreenivas Punna，et al.A thermally-cleavable linker for solid-phase synthesis［J］.Tetrahedron Letters，2005，46(7):181 -1184.

［12］Paul M Worster，Clifford C Leznoff，Colin R McArthur.N-(Ethoxycarbony1)phthalimide.An improved procedure［J］.J Org Chem，1980，45(1):174 - 175.

［13］Cathy Einhorn，Jacques Einhorn，Ce'lineMarcadal-Abbadi.Mild and convenient one pot synthesis ofN-hydroxyimides fromN-unsubstituted imides［J］.Syn Lett，2001，31(5):741 -748.